儿童炎症性肠病的精准治疗

王歆琼 许春娣

上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科（上海 200025）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症，包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和未定型IBD。21世纪以来，儿童IBD发病率在全球呈上升趋势，北美及欧洲国家发病率较高，达23.1/100000[1]。在我国，儿童IBD发病率从2001年的0.05/100000上升至2010年的0.6/100000[2]。面对不断增加的儿童IBD患者，各国相继进行了诊治共识的制订和更新。我国于2019年制定的《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识》[3]，规范和提高了儿童IBD的诊治水平。随着对IBD 发病机制研究的深入，新的治疗和评估手段不断出现，尤其是生物制剂的快速发展，使得儿童IBD的治疗逐步进入精准化时代。IBD 治疗目标也由原来的“维持临床缓解”提高到“减轻肠道损伤，促进黏膜愈合”。

精准医疗是我国“十三五”重要规划,是一种新兴的综合考虑到患者基因、环境、生活方式等变量的疾病预防和治疗手段。体现在IBD诊治上，需要治疗团队全面了解患者的致病因素、个体遗传、环境背景及对治疗的反应，提出个性化的治疗方案。研究显示，多达53%的CD患者最终发展为狭窄或穿透性疾病，而多达19%的UC 患者需要在10 年内进行结肠切除[4]。对所有患者实行“一刀切”的治疗方案可能无法避免进展型患者并发症的发生，但盲目提高治疗等级可能会导致过度医疗，并使这些患者暴露在不必要的风险中。精准治疗的实施可提高患者的治疗效果，减少药物不良反应并减轻经济负担。最新欧洲克罗恩病和结肠炎组织（European Crohn’s and Colitis Organisation,ECCO）就IBD精准治疗展开了专题讨论，明确患者的精确分层和治疗策略的更新是精准治疗的发展方向[5]。目前精准治疗的临床应用主要体现在治疗药物的个体化选择、监测和评估上。

1 IBD治疗药物的选择

根据目前国内外指南，儿童IBD 治疗主要包括诱导缓解和维持缓解两方面[3,6]。对于初诊或复发的患儿，首先应进行诱导缓解，即通过12 周的诱导治疗，达到临床、实验室检查乃至内镜检查的全面恢复。成功诱导缓解后，再进行维持缓解治疗。CD 诱导缓解主要使用全肠内营养，糖皮质激素和生物制剂治疗，维持缓解主要使用免疫抑制剂和生物制剂。UC诱导缓解主要使用5-氨基水杨酸及糖皮质激素，疗效欠佳者考虑使用免疫抑制剂或生物制剂。维持治疗包括5-氨基水杨酸、免疫抑制剂和生物制剂。对于无并发症的IBD 患儿，诱导缓解优先选择不良反应较少的全肠内营养治疗。但当患儿有肛周病变或临床评估预后不良时，需要及时控制病情，推荐早期使用生物制剂治疗进行诱导缓解。2020年儿童CD的ECCO指南进一步明确了低、中、高危患儿的分型及治疗方案（表1）。这些治疗方案的细化是从统一方案向个体化治疗方案的转变。近年治疗IBD 的药物，尤其是治疗靶点高选择性的生物制剂和小分子抑制剂发展迅速，一些经典的免疫抑制剂也被重新认识，用于治疗IBD，为难治性IBD患者提供了更多的选择。而对于一些特殊类型的IBD 患者，需要依靠精准诊断，对因治疗。

表1 儿童CD患者的风险分层及诱导方案的建议

1.1 生物制剂的选择

目前可用于儿童IBD的生物制剂主要有抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单克隆抗体，其中英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）和阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）已在我国被获批用于6岁及以上的儿童CD患者。治疗IBD的生物制剂还有维多丽珠单抗（vedolizumab，VDZ）和乌司奴单抗（ustekinumab，UST），但这些药物在我国儿童IBD中尚无适应证，需要谨慎选择，临床实践主要参照成人患者研究经验。

临床如发现初发患儿存在内镜下深溃疡、充分诱导缓解治疗后仍持续为重度活动、病变广泛、生长迟缓（年龄别身高Z值在-2.5以下）、严重骨质疏松、起病时即存在狭窄或穿孔、严重肛周病变等危险因素时，建议早期使用生物制剂。ECCO指南的中高危患儿也建议首选生物制剂治疗。有学者研发了一款CD患者个性化风险和预后预测工具（Personalized Risk and Outcome Prediction Tool，PROSPECT），该工具集合了病变部位、血清标志物、NOD2基因变异等影响因素，其对成人患者预后评估的准确性可达73%，对儿童患者预测的准确性可达75%。可用于早期生物制剂干预的辅助决策[7]，也是药物精准选择的发展方向。

抗TNF-α单抗是目前儿童IBD首选的生物制剂。其主要用于中高危IBD 患儿。禁忌证是对药品及其中任何成分过敏；患有结核病或其他活动性感染；以及患有中重度心力衰竭。用药时需注意合并或继发感染，以及发生恶性肿瘤的风险。目前研究显示，抗TNF-α单抗联合免疫抑制剂可提高患者的疗效。多项研究尝试使用各种模型预测患者对抗TNF-α单抗的疗效，Thomas等[8]在成人CD患者中发现首次IFX治疗时间、体质指数（BMI）和治疗前手术史是影响IFX治疗效果的主要影响因素，利用这些因素建立的疗效预测模型准确性可达80%，研究同时发现模型中加入基因危险系数不能提高预测效果。

当患者对当前使用的抗TNF-α单抗治疗无效、继发性失效或因其他不良事件无法继续使用该药物时，可以考虑改用其他抗TNF-α 单抗或更换为其他类型的生物制剂。VDZ 是一种肠道特异性的抗α4β7整合素抗体，主要抑制肠道归巢T淋巴细胞亚群与细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)的黏附，从而阻断肠道炎症细胞的浸润和炎症因子的释放，减轻病症。目前其适用于成人CD 和UC 患者，已有一系列研究证实其对儿童CD和UC也有疗效，且不良反应与成人相似，但仍需要更多高质量的临床证据证实其疗效和安全性[9-10]。Dulai等[11-12]通过建立疗效预测模型，分别开发了可用于预测VDZ对CD和UC疗效的模型。

UST 是抗IL-12/23 共有的p 40 亚基的全人源IgG1单克隆抗体。可阻断Th1和Th17等效应通路，从而抑制肠道炎症反应。我国2020年批准UST用于成人CD 的治疗。目前国外已批准其用于成人UC。UST 目前在儿童中的使用经验较少，仅有部分个案报告[13-14]。

1.2 免疫抑制剂的选择

小分子抑制剂托法替尼也已用于成人的难治性UC[15]。而一些经典的免疫抑制剂或调节剂如巯嘌呤类药物、沙利度胺、环孢素、甲氨蝶呤、他克莫司等也被证实对儿童IBD 有效。但由于大部分药物说明书不包含儿童IBD 的适应证，使用时需提前伦理备案、充分告知及注意不良反应。目前临床上巯嘌呤类药物如6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤是IBD维持缓解期常用的药物，甲氨蝶呤主要替代巯嘌呤类药物用于CD 的维持治疗，沙利度胺可用于CD 合并结核分枝杆菌感染及难治性CD的患者，环孢霉素及他克莫司主要用于重度活动性UC[3]。

1.3 特殊类型IBD患者的治疗

对于一些特殊类型的IBD 或者IBD 样肠炎患者，尤其是单基因变异IBD，如IL-10 信号缺陷、IPEX、WAS、XIAP等基因缺陷患者，传统的治疗方法可能无效，甚至可能增加患儿罹患造血系统恶性肿瘤的风险。目前通过造血干细胞移植，部分患者可获得症状的缓解，从而改写了此类IBD 的治疗实践[18-19]。不过，并不是所有单基因变异所致的IBD患儿都可以接受造血干细胞移植，有的甚至是绝对禁忌。如IKBKG和TTC7A基因变异所致的IBD患者，不恰当的实施造血干细胞移植，不仅不能够减轻此类IBD 患儿的肠道症状，反而使得患儿面临出现移植物抗宿主病、严重感染的风险，甚至会造成多发性的肠道闭锁[20]。对于这一类患者，早期明确是否存在基因变异，制定合适的治疗方案有助于改善预后。笔者团队临床实践中发现对于糖原累积症Ⅰb型并发IBD 患者，通过定期注射粒细胞集落刺激因子可缓解疾病[16]。而传统的激素或生物制剂治疗并不推荐用于该类患者。

2 IBD治疗药物的监测

IBD 维持治疗期的药物调整主要通过临床评分及生化指标来反馈。但在临床实践中，临床评分往往滞后于肠道病变或不能及时体现肠道病变的情况，以致部分患者不能避免发生肠道纤维化-狭窄-手术的进程。近年人们发现药代动力学的监测可及时反应患者体内药物水平，从而提前预测疗效。而依靠药物基因学可进一步预判药物代谢水平及发生不良反应的风险。

2.1 生物制剂的监测

TNF-α单抗药物在患儿中具有较完善的药代动力学研究成果。目前多项研究发现抗TNF-α单抗的药物浓度与临床缓解、生化指标和内镜下愈合有关。2020年ECCO指南建议，当接受抗TNF药物治疗的患者出现活动性病变时，经验性地增加剂量或转换治疗是不推荐的，建议通过检测药物浓度来指导用药。这种出现症状后寻找药物药效学与疾病相关性的策略被称为被动监测，其可帮助临床医师判断药物失效的原因并有针对性的制定下一步调整方案。

目前临床研究提示主动监测可能更有利于患者的维持缓解。主动监测即在治疗的过程中常规监测药物浓度，当发现药物浓度低于目标值时及时调整药物剂量，以保证患者在有效药物浓度的控制下维持缓解。研究显示，主动监测有助于减少复发及维持患者的持续缓解[17-18]。如主动在儿童CD 患者ADA 治疗第4 周和第8 周及之后的每8 周测量药物谷浓度，维持ADA药物浓度高于5 μg/mL。这种治疗策略与出现症状后再被动检测药物浓度及调整用药相比，第72周疾病活动指数和粪钙卫蛋白维持在缓解水平的患者比例明显增高。但这一策略仍有争议[19]，需更多的研究来证实。儿童ECCO 指南推荐IFX治疗第14周及维持缓解期的最低谷浓度应大于5 μg/mL；ADA在第4周和维持缓解期的最低药物浓度应至少为7.5 μg/mL[6]。

VDZ 和UST 用药目前也推荐检测药物浓度和抗体，分为主动和被动监测，但缺乏相互比较的研究。目前根据成人经验，VDZ 诱导缓解期建议的谷浓度是＞20 μg/mL，维持缓解期建议谷浓度为＞12 μg/mL。UST 诱导缓解期第8 周建议是＞4 μg/mL，维持缓解期建议谷浓度为2.5 μg/mL[20]。

药物抗体检测也是评估患者对生物制剂疗效的有效手段。抗体的产生往往合并药物浓度的下降，并预示药效下降。由于检测方法和检测试剂的不同，目前尚没有公认的针对抗体滴度的治疗策略。有研究提示，当患者出现IFX药物抗体时可通过合并使用免疫抑制剂来减少抗体的产生从而恢复药物疗效[21]。当活动性病变患者持续存在药物抗体并且出现药物浓度下降，提示药效下降，需要考虑更改治疗方案。

2.2 巯嘌呤类药物的监测

临床上发现IBD患者对巯嘌呤类药物的反应不一，有些患者还会出现较严重的不良反应。目前可以通过检测该类药物的代谢产物确定药物剂量是否在有效治疗范围，可通过检测6-硫代鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）在红细胞中的浓度判断药物代谢水平[22]。6-TGN建议浓度范围为230～450 pmol/（8×108个红细胞），浓度过低考虑未达到有效治疗浓度，而浓度过高发生骨髓抑制的风险将增大[23]。但也有研究认为维持更高的药物浓度，如＞700 pmol/（8×108个红细胞）可获得更高的疗效[24]。既往研究发现巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)是影响药物代谢的重要因素，并与药物不良反应相关。近年来在亚洲人群中发现NUDT15基因多态性与巯嘌呤类药物代谢及骨髓抑制的发生有关[25]，而HLA亚型与药物性胰腺炎的发生有关[26]。对于该药物的精准管理有助于提高药物疗效并预防药物不良反应。

3 生物标志物的发展及展望

IBD 的精准治疗可通过生物标志物的精准评估来调整治疗策略。如何通过分子机制途径、遗传易感性、肠道菌群和代谢功能等层面的生物信息，探索对应的生物标志物来帮助选择适合个体的治疗方案和时机是目前亟待突破的难点[27]。粪便钙卫蛋白是目前临床较为推荐的非侵入性评估指标，粪钙卫蛋白＜250 μg/g，结合成人克罗恩病活动评分＜ 150和CRP＜ 5 mg/L，往往提示黏膜愈合[28]。

近年随着高通量测序的发展，基因组学、转录组学、肠道微生态学、代谢组学等快速开展，人工智能在医学领域的运用加速了多组学研究的进程，预测IBD患者疗效的各种模型及分类器被不断的发明和使用。尽管大部分研究尚处在探索阶段，但这些研究结果对于制定新的治疗及评估策略具有启示作用。

目前IBD生物制剂作用靶点主要聚焦在炎症因子及整合素等分子上。多个关键靶点及相关作用通路中的生物标志物被发现。研究报道肠道OSM 的表达及其通路与抗TNF-α 治疗效果有关[29]。RISK研究在913 例CD 患儿中确定了细胞外基质组织转录特征，该特征可预测3年后肠道狭窄的发生，为儿童CD 提供了一套完整的风险预测模型[30]。另一项研究基于单细胞测序确定了与抗TNF-α 治疗耐药有关的致病细胞模块，被认为是IBD 精准治疗的里程碑式的进展[31]。Nayar等[32]进一步利用单细胞测序发现NOD2功能缺陷与抗TNF-α治疗失效有关。Morilla等[33]在急性重症UC的结肠活检中识别并验证了9 个microRNA 特征，他们对糖皮质激素、IFX和环孢素有效性判断的预测率分别在90%、84%和80%，提示表观遗传学在IBD 药物治疗评估中起到了重要的作用。

肠道微生物与IBD 的发生发展密切相关。笔者近期研究也发现中国儿童IBD肠道菌群发生明显改变，并基于机器学习模型建立了诊断标志物组合[34]。我国另一项研究发现儿童CD 患者肠道菌群的特征性改变可以预测IFX的疗效[35]。肠道代谢产物同样参与了IBD的发病并影响药物疗效。短链脂肪酸（尤其是丁酸盐）可促进双歧杆菌等益生菌的正常功能，而这些细菌的异常减少提示治疗无效和疾病的早期复发[36]。近年联合多组学的研究在IBD 中开展，基于此背景下的人工智能算法也开始在IBD的诊断及疗效预判等方面被研发和使用[37]。

总之，随着生物制剂的快速发展，IBD的治疗格局已经发生了变化，迫切需要精准的医学管理完善诊治策略。随着多组学平台成本的降低和可获得性的增加，个性化治疗方案的制定已不再遥远。而患儿管理网络的建立和电子化随访系统的推广也为精准医疗提供了硬件支持。IBD 患儿的精准化治疗的发展将进一步提高儿童IBD 的诊疗水平，提升患儿的生活质量。