食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征诊治中的临床问题

2022-11-16颜伟慧吴青青

临床儿科杂志 2022年11期

颜伟慧吴青青

上海交通大学医学院附属新华医院儿消化营养科（上海 200092）

食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征（food protein-induced enterocolitis syndrome，FPIES）是非IgE 介导的食物过敏相关胃肠道疾病之一，常发生于婴幼儿期。其发病率远低于常见的食物蛋白诱导性直肠结肠炎，报道为0.015%～0.7%[1-2]。根据起病年龄，可分为早发（＜9 月龄）和晚发（≥9 月龄）。根据是否存在IgE 抗体，可分为典型FPIES 和不典型FPIES。根据发作情况，可分为急性FPIES和慢性FPIES。急性FPIES常表现为进食过敏食物1～4小时出现反复、喷射性呕吐，随后出现腹泻，可伴有嗜睡、面色苍白、低体温、休克等症状[3]。慢性FPIES常表现为间歇发作但逐渐加重的呕吐、反复腹泻，可导致生长发育迟缓。

FPIES 的临床表现、实验室检查及影像学表现均缺乏特异性，加之过敏原可能为大米等谷物，目前临床诊治中仍存在一些难点或误区，可能误诊为急性胃肠炎或脓毒症等，导致延误诊断或漏诊。2017 年，西班牙的一项多中心回顾性研究显示，从症状首次发作至明确诊断FPIES的间隔中位时间为3.7(8.7)～16.6(16.7)周，其中鸡蛋延迟诊断时间最长，甚至可达7个月[4]。Mehr等[5]发现，在第一次、第二次和第三次FPIES发作后得到了正确诊断的患儿仅有25%、44%和30%。现就FPIES临床诊治中实际存在的几个问题展开讨论，以期提高FPIES 的诊断效率。

1 如何诊断FPIES

FPIES 主要通过病史、回避可疑过敏原后症状改善、口服激发试验（oral food challenge，OFC）阳性明确诊断，但由于缺乏可靠的特异性检查方法，诊断往往面临巨大挑战。

1.1 急性FPIES

急性FPIES 主要表现为进食过敏食物后1～4小时内（通常2 小时）出现反复呕吐和/或24 小时内出现腹泻症状，常导致脱水、代谢性酸中毒、嗜睡，但不影响生长发育。在绝大多数急性FPIES 患儿中，通过询问病史（饮食史、发病期间症状、体征等）即可明确临床诊断，其特征性表现为：在回避可疑过敏食物24 小时内患儿的症状可恢复至正常。

根据2017年美国变态反应、哮喘和免疫学会食物不良反应委员会联合国际 FPIES 协会制定的指南[6]，当存在疑似表现时，满足1个主要标准和至少3个次要标准（表1），即可诊断急性FPIES。若仅有一次发作史，强烈推荐进一步行诊断性OFC。

表1 急性FPIES诊断标准

然而，目前国际上尚无公认的疑似诊断标准，简单地采用该诊断标准可能仍存在一些问题[6]。Miceli Sopo等[7]提出，若患儿符合上述诊断标准，但在两次发作之间摄入同一种可疑食物而无不良反应，则不应该考虑急性FPIES 或进行诊断性OFC，因此提出了一些疑似诊断的建议如下：①在进食后2～4小时出现喷射性、反复呕吐，单次发作，并伴有中重度的面色苍白和嗜睡；在呕吐发作后若摄入同一种食物将再次出现不良反应；②在摄入相同食物后2～4小时出现单发（非反复性）呕吐，不伴面色苍白和嗜睡，至少连续发作两次；在呕吐发作后若摄入同一种食物将再次出现不良反应。急性FPIES 根据症状严重程度进一步划分为轻中度和重度。

1.2 慢性FPIES

患儿反复接触过敏原后表现出间歇性但逐渐加重的呕吐、频繁水样腹泻（偶尔伴有血液或黏液），可合并脱水、代谢紊乱及体重增长缓慢等并发症[8]。一旦回避过敏原后，患儿症状会在数天至数周内消失；若再次重新引入该食物，患儿会出现反复呕吐和腹泻等急性FPIES的症状[9]。

慢性FPIES 诊断更为困难，因此临床医师在接诊婴幼儿群体时需注意鉴别，最可靠的诊断方法仍然是通过OFC，若在引入可疑食物后出现急性FPIES的表现：1～4小时内出现呕吐，24小时（通常5～10小时）出现腹泻，可以诊断[6]。

1.3 如何识别FPIES的致敏原

1.3.1 常见过敏原任何食物均可能诱发FPIES，曾有纯母乳喂养儿罹患FPIES 的报道[10]。常见的过敏原存在地域、年龄差异。在婴儿和儿童的急性FPIES中，大米和燕麦是最常见的过敏原，其次为牛乳、大豆、鸡蛋、鱼、水果和蔬菜[11-14]。一项研究表明，住院治疗的FPIES中，46%是由大米引起的[15]。

在婴儿的慢性FPIES 中，牛乳和大豆是最常见的过敏原[16]。大龄儿童FPIES通常由海鲜诱发。

1.3.2 口服激发试验 OFC 是诊断FPIES 的金标准。对于病史不明、无法确认过敏食物或在回避可疑过敏食物后症状未缓解时可行OFC，明确是否存在FPIES。若OFC阳性即可诊断为FPIES。

需要注意的是，尽管经典FPIES是非IgE介导的过敏反应，但急性发作时往往合并低容量表现，可能需要液体复苏；此外，非典型FPIES则是IgE和非IgE混合介导的，仍然有出现速发型症状的风险，因此，疑似FPIES需行OFC时，建议在医院内开展，并同时开放静脉通路。

国际共识建议，每公斤体重给予0.06～0.60 g（通常是0.3 g）的食物蛋白（最大剂量≤3 g 蛋白质或10 g总食物），平均分为3份，＞30 min完成食物供给[6]。食物摄入和症状出现之间的时间范围从0.5～6.0 h不等[6]，由于相关研究较少，目前建议进食过敏食物后观察4～6 h。

FPIES 的OFC 诊断标准：当满足主要标准且至少2个次要标准，则OFC结果视为阳性[6]（表2）。

表2 FPIES的OFC诊断标准

1.4 辅助检查的价值

FPIES可出现白细胞计数（伴中性粒细胞）增多，C-反应蛋白、降钙素原升高，可伴有代谢性酸中毒和高铁血红蛋白血症等异常结果。这些指标虽然缺乏特异性，但外周血中性粒细胞计数在急性反应开始时呈升高趋势，6小时后达到峰值，大约18～24小时内可恢复到正常水平。因此，可以用于OFC 过程中，通过动态监测血常规协助诊断。但是，单一的根据实验室指标判断FPIES可能出现漏诊的情况。

1.4.1 外周血嗜酸性粒细胞计数急性FPIES和慢性FPIES 均有可能出现外周血嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）升高[1]。但有研究表明，牛奶蛋白FPIES 与非FPIES（感染性或非感染性）相比，EOS无显著差别[16]。因此，EOS计数正常时，并不能排除FPIES。

1.4.2 过敏原的实验室检测 FPIES多数为非IgE介导的消化道食物过敏，目前尚无特异性生物标志物。食物特异性IgE检测、皮肤点刺试验均不适用于识别经典FPIES 的过敏原；有部分不典型FPIES 可检出致敏食物特异性IgE，见于约20%的固体食物FPIES和18%～30%的牛奶或大豆FPIES。总之，其结果阴性无法排除FPIES，阳性界值也有待明确，因此目前不推荐对可疑FPIES患儿常规行食物特异性IgE检测和皮肤点刺试验[6]。

斑贴试验对诊断FPIES最常见的过敏原（牛奶、大豆、燕麦、水稻）无诊断意义，但对小麦导致的食物过敏有一定诊断价值[17]。

食物特异性IgG 和IgG 4 抗体水平对于诊断非IgE介导的食物过敏尚缺乏强有力的证据，导致了它们在儿童时期使用的不确定性[18-19]，因此目前不推荐作为常规检测方法[20-21]。

过敏原特异性淋巴细胞刺激试验（allergenspecific lymphocyte stimulation test，ALST）可以作为诊断非IgE 介导的胃肠道食物过敏的检查手段。有2 项研究表明，ALST 在摄入牛乳配方奶后出现非IgE 胃肠道症状的新生儿和婴儿中具有诊断价值[22-23]，但目前儿童中尚无统一标准[24]，需要进一步临床研究。

1.4.3 消化内镜 FPIES内镜表现较为多样，可表现为黏膜脆弱、溃疡、出血等，组织学可显示不同程度的绒毛萎缩、组织水肿、隐窝脓肿、炎症细胞浸润（淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞增多）。因此，单从内镜和组织学表现，FPIES 与炎症性肠病往往也难以鉴别，仍需结合病史和诊断性OFC谨慎区别。

2 FPIES容易发生的误诊

在临床上，FPIES可能容易被误诊为脓毒症、胃肠炎、坏死性小肠结肠炎、早发型炎症性肠病、肠梗阻，以及食物过敏相关的其他胃肠道疾病，如嗜酸性粒细胞食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、食物蛋白诱导性肠病等[25]。延迟诊断的时间越长，则发生过度检查和错误治疗的风险就越大，甚至导致手术探查[26]。下面就临床上最容易混淆的疾病加以鉴别。

2.1 急性胃肠炎

由于消化道病毒或细菌引起的胃肠道感染也可能具有先吐后泻、白细胞升高、脱水等临床表现，轻症FPIES 最易与急性胃肠炎混淆，尤其是首次发作的FPIES，很难鉴别准确。需要注意的是，即使患儿合并发热，并不能排除FPIES 可能。日本的一项研究表明，13%的FPIES 患儿有发热[27]；我国重庆地区总结了21 例FPIES，有23.81%出现发热[28]。因此当“胃肠炎”反复发作时，临床医师应警惕FPIES可能性，仔细询问病史，分析呕吐症状是否与某种特定食物摄入有相关性，必要时可行诊断性OFC。

2.2 脓毒性休克

FPIES 急性发作可伴降钙素原和白细胞升高、发热或低体温、休克等表现，很可能被误诊为脓毒性休克，并给予经验性使用抗生素治疗[4,29-30]。Kono等[29]报道了1例11月龄大的女婴，在口服配方奶激发试验中表现出明显的发热、休克和降钙素原升高。笔者也曾会诊了2 例多次发生“呕吐、黏液便、脓毒症”的患儿，予严格特殊配方治疗后未再发生类似表现，遗憾的是未行OFC进一步明确。

相比脓毒性休克，以下几点有助于临床医师识别FPIES：在规避致敏原而不使用抗生素的情况下，患者的降钙素原和白细胞在发病次日即明显下降；使用液体疗法可快速纠正休克；血培养阴性；症状与重复的食物摄入有相关性；OFC阳性。

2.3 坏死性小肠结肠炎

新生儿时期的急性FPIES 可表现为患儿突然出现呕吐、血便、嗜睡和代谢性酸中毒等症状，且腹部X 线片亦可观察到肠壁内积气，故极易被诊断为坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）。韩国学者在最近发表的一项研究中显示，在疑似NEC的新生儿中，有6.7%早产儿和44.7%足月儿最终被诊断为FPIES[31]。及时鉴别NEC 及急性FPIES 十分重要，可以避免不必要的抗生素使用、长期禁食或手术治疗。尤其是怀疑足月儿NEC 时，更应小心鉴别。发病初期往往难以分辨，但若禁食后病情迅速好转，重新开奶后再次发生类似症状，则应考虑FPIES可能。

2.4 周期性呕吐

由于反复发作呕吐，FPIES 可能会被诊断为周期性呕吐。周期性呕吐常表现为非器质性原因导致的反复、固定模式的呕吐，发作间期正常，可导致生长发育不良。部分周期性呕吐患儿有头痛、畏光等前驱症状及家族史，呕吐与进食食物无相关性，且该病具有自限性；而FPIES 患儿则为反复接触过敏原而导致发作性的呕吐，不会在两次发作之间摄入同一种可疑食物而无不良反应。因此，临床医师应仔细询问病史，明确呕吐与摄入可疑过敏原的关系，必要时可行诊断性OFC来明确诊断。

2.5 极早发型炎症性肠病

该病主要发生在2 岁以下婴幼儿群体，患儿表现为发热、腹泻（血便或黏液便）、呕吐、生长发育迟缓等症状，症状与慢性FPIES极为相似，但通常与特定的饮食无相关性。患儿可能有炎症性肠病家族史。通过内镜下胃肠道活检及基因检测有助于明确诊断[32]。若FPIES 误诊为该疾病，则会导致不必要的胃肠镜检查和基因检测。临床医师可以在患儿就诊早期先回避饮食，观察症状改善情况，而对于饮食回避治疗无效需进一步激素治疗的患儿，则应警惕极早发型炎症性肠病的可能。

3 治疗

FPIES 治疗主要为急性发作时的对症治疗和规避致敏原。

3.1 急症处理

急性FPIES 可能需要补液和纠酸，甚至需要扩容。对于存在中至重度症状的6 月龄以上患儿，可使用昂丹司琼止吐。研究表明，盐酸昂丹司琼是一种有效的治疗药物，可加速症状消退[33]，但心脏病患儿应慎用该药，因为有QT 间期延长的风险。病情严重者，可能需要血管活性药物、吸氧或机械通气等。

3.2 规避致敏原

若纯母乳喂养的婴儿发生FPIES，应从母亲的饮食中去除可疑过敏食物，继续母乳喂养，若患儿症状无明显改善，则需要选择特殊配方奶喂养。混合或人工喂养的婴儿若对牛乳过敏，可以选择深度水解配方奶甚至氨基酸配方奶代替。

3.3 食物规避无效后的处理

3.3.1 评估食物规避程度回避饮食不仅要回避前期导致过敏的具体食物，也要同时回避含有相关成分的食物，例如：怀疑患有牛乳或大豆引起的FPIES的婴儿通常需避免所有形式的这些食物，包括烘焙和加工食品。深度水解配方奶可缓解大多数患儿的症状，但仍有10%～20%的患儿可能需要氨基酸配方奶[34]。当过敏原不明确或多种食物过敏时，可予以单一氨基酸配方喂养2～4周，待症状消失后，再逐一引入其他食物。

3.3.2 加用药物治疗对于回避饮食或更换配方奶无效的FPIES患儿，可能需要使用糖皮质激素，以减少严重症状出现时的炎症反应[6]。笔者曾治疗1例慢性FPIES，予严格氨基酸喂养，疗效欠佳，给予口服激素治疗1个月后顺利停药，目前已随访2年，患儿虽在添加新辅食时曾有急性发作，但规避后迅速好转，生长发育正常。

3.3.3 重新审视诊断问题对于食物回避症状无改善或激素治疗后症状反复的患儿，需考虑患儿罹患或合并其他疾病的可能，如炎症性肠病、嗜酸细胞性胃肠炎、免疫缺陷病等。

3.4 添加辅食或重新引入食物的方案

对于FPIES，需谨记谷物过敏的风险较高，因此，在新添加辅食时，推荐先添加致敏风险相对低的食物（如水果、蔬菜），后添加致敏风险相对高的食物（如谷物、红肉）[6]。过去6个月无过敏反应者，可考虑重新尝试引入原本过敏的食物。需要注意的是，重度 FPIES 患儿如需添加辅食或重新引入，推荐在医院进行[6,35]。