肠道菌群与天然植物提取物相互作用的研究进展

周巧仪,方炳虎,郜礼阳,钟永辉,凌彩金*

(1.广东省农业科学院 茶叶研究所 广东省茶树资源创新利用重点实验室，广东 广州 510640；2.华南农业大学 兽医学院，广东 广州 510642；3.梅州市梅县区农业科学研究所，广东 梅州 514000)

随着我国畜禽养殖业的快速发展，动物处于高强度的集约化生产状态下，导致动物感染疾病的概率不断增加，抗生素耐药性、药物残留等问题也日益明显。抗生素长期大量使用不仅使细菌产生耐药性，同时也影响动物肠道微生态平衡，而且易在动物产品及环境中残留，影响人类健康。在新的养殖理念下，天然植物饲料添加剂得到了快速的发展，目前我国饲料原料目录中收录了117种可饲用天然植物种类，其功能涉及提高动物生产性能、增强免疫力、提高产品品质、改善肉质风味等。

天然植物中含有多种有效成分，包括多酚、多糖、醌类、萜类、皂苷、生物碱等，可在植物种子、浆果、根、根茎、叶子、树皮和花等部位提取。植物提取物具有较强的生物活性，如免疫调节、抗感染、抗凝血、增强抗氧化能力、抗炎、改善胃肠道健康等作用[1]。国内外对于植物提取物的研究取得了一定进展，但发挥作用的物质基础及其机制不明确，一直是限制其发展的主要原因。

肠道菌群是寄居于宿主体内的共生微生物群体，在人及动物机体生理活动中起着多种作用，因此被认为是“被遗忘的器官”，其受到饮食、环境、疾病和药物等多种因素的影响。大量研究表明，肠道菌群与宿主的健康方面存在着密切关系[2]。通过以肠道菌群为媒介，探讨植物提取物对宿主机体健康或疾病的影响，有助于进一步揭示植物提取物的作用机制。近年来，肠道菌群和植物提取物活性成分间的相互作用越来越被重视并深入研究。例如，肠道是药物的转化代谢场所，肠道菌群可将植物提取物进行转化代谢，代谢产物与其前体相比，可能具有不同的生物活性和毒性。植物提取物还可通过调节肠道菌群的结构组成，恢复肠道稳态，从而改善因疾病引起的功能障碍和相关的病理条件。基于上述双重作用，肠道菌群可参与植物提取物中多种成分的协同或拮抗作用。基于此，现总结肠道菌群与宿主健康的关系，讨论植物提取物和肠道菌群相互作用，以期为植物提取物的药效药理学作用及其作用机制提供参考。

1 肠道菌群与宿主健康

肠道菌群是位于宿主胃肠道的复杂微生物群落。人类很早就认识到肠道菌群的存在，然而由于培养条件、检测技术等限制，对其具体的结构成分、功能及作用认识尚未详细揭示。随着美国国立卫生研究院人类微生物组计划(the human microbiome project，HMP)和欧盟人类肠道宏基因组计划(Meta HIT)及中国、加拿大、法国等肠道菌群项目的启动，加之代谢组学、宏基因组学、宏转录组学等技术的不断革新，肠道菌群与宿主健康之间的关系在世界范围内被密切关注。

肠道菌群对宿主健康和疾病的影响存在着密切的关系。现有研究认为，肠道菌群可通过多种途径影响宿主行为，如肠-脑轴、肠-肝轴、肠-脑-皮肤轴、肠-肌肉轴、原位肠道等，一方面可通过复杂的调控机制与宿主相互作用，调节宿主代谢、免疫、胃肠道稳态等；另一方面还可通过微生物竞争作用来抵御外来病原菌的入侵[3]，这些功能作用相互关联，相互促进，从而维持机体稳态。其对肠道菌群的生理作用归结为以下四个方面：(1)参与宿主代谢。肠道菌群的代谢能力强于宿主细胞，可参与丙酮酸[4]、氨基酸[5]、脂质[4]等营养物质的代谢。此外，肠道菌群代谢物可以通过多种信号通路直接或间接地影响宿主的生理机能[6]。短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)是肠道菌群重要的代谢产物之一，参与调节内分泌、免疫以及神经系统等生理功能，在维持肠道稳态、改善多种疾病状态等方面发挥着重要的作用。(2)调节免疫系统。肠道菌群能调节肠道免疫系统状态，促进宿主天然和适应性免疫反应。在无菌动物模型中观察到的多方面免疫缺陷和肠道菌群定植后的病理改善直接证实了这一点[7]。也有研究表明，肠道菌群参与宿主免疫系统的某些机制，促进宿主免疫系统的发育。包括刺激杯状细胞分泌黏蛋白保护黏膜层完整性，以及通过树突状细胞识别细菌多糖，导致CD4+T细胞扩张，诱导肠道黏膜淋巴组织的发育分化[8]。(3)维持胃肠道稳态。除了系统免疫外，肠道菌群还参与黏膜免疫，维持肠道生态系统平衡。一方面，肠道菌群通过调节肠道树突状细胞耐受性表型防止过度免疫反应来保护自己；另一方面，肠道菌群可通过激活树突状细胞，刺激主要肠黏膜上免疫球蛋白A (IgA)的产生，从而抑制细菌群的过度生长。通过竞争性排斥和诱导抗菌物质的产生，有效抵御病原体入侵从而维持肠道内共生菌稳态；(4)影响大脑功能和宿主行为。肠道菌群可通过神经途径(神经递质)、免疫途径(细胞因子)、内分泌途径(激素)，与中枢神经系统进行信息联系，从而影响大脑功能和宿主行为。如肠道菌群可通过调节色氨酸代谢，产生刺激神经组织的SCFAs和5-羟色胺等，影响大脑功能和行为。

近年来，越来越多的研究表明，宿主肠道菌群与糖尿病、癌症、肠炎、急慢性腹泻等多种疾病密切相关，这些疾病可通过调节肠道菌群从而改善病理状况[9-10]。但是，肠道菌群在疾病发生中的具体作用机制仍不清楚。尽管还没有彻底了解其机理和原因，但这些发现也为临床疾病治疗提供了新的策略，通过干预肠道菌群的结构组成，实现预防和治疗相关疾病的目的。

2 植物提取物与肠道菌群的相互作用

2.1 肠道菌群会转化植物的化学成分在临床应用上，天然植物提取物通常以口服的途径进入胃肠道，与肠道菌群密切接触。肠道菌群可通过水解、氧化、还原等作用，将天然植物提取物有效成分转化代谢成与其前体具有不同的生物利用度、生物活性或毒性的物质[11]。如苷类在植物提取物中含量较为丰富，但因其结构中氢键数量多，极性大，难以被肠道吸收。但苷类能够被肠道菌群介导的去糖基化、葡萄糖醛酸途径水解，生成的次级代谢物极性低，从而被肠道吸收；肠道菌群可以通过去甲基化、脱羟基化等作用将小檗碱转化为具有更高亲脂性的物质，包括二氢小檗碱、小檗红碱、药根碱等，与小檗碱相比更易被机体吸收，发挥药理作用[12]。另一方面，植物成分被肠道菌群代谢后可产生毒性不同的代谢物。乌头碱经口服给药后，毒性较高，会引起机体急性中毒。肠道菌群可通过乙酰化、酯化作用将乌头碱代谢成苯甲酰乌头原碱、脂乌头碱，显著降低代谢产物的毒性[13]。

除了肠道菌群外，它们的基因也能编码糖苷水解酶、多糖裂解酶、碳水化合物酯酶等，极大地增强了肠道菌群转化代谢药物的能力。如结肠中的优势菌群主要为拟杆菌门及厚壁菌门。拟杆菌门中的菌属能编码α，β-葡糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、淀粉酶等在内的200多种糖苷水解酶及多糖裂解酶，使其具有强大的多糖分解能力。肠道菌群能通过酶的作用将植物多糖发酵得到SCFAs。SCFAs主要包括乙酸、丙酸、丁酸盐、戊酸，是“菌群-肠-脑轴”中具有功能性的关键信号分子，在调节宿主代谢、免疫系统和细胞增殖方面具有重要作用[14-15]。

2.2 植物提取物可调控肠道菌群的结构组成生理状态下，肠道菌群与宿主之间维持着良好的动态平衡。当平衡失调，在不同分类水平上会发生菌种比例失衡。植物提取物可通过调节肠道菌群的结构组成和代谢，从而在治疗疾病方面起着关键作用。目前研究发现，植物提取物对肠道菌群的影响主要为促进或抑制作用。

天然植物提取物能促进肠道细菌生长，发挥益生元的作用，选择性地刺激共生有益细菌的生长，如乳酸杆菌、双歧杆菌等。植物提取物的益生元作用来源于植物多酚[16]、植物多糖等碳水化合物和糖苷成分。WU等[17]通过水平粪便微生物移植(FMT)、抗生素治疗和16S rDNA微生物群分析方法，考察了在高脂饮食小鼠模型中虫草菌丝及其多糖提取物对小鼠肠道微生物的影响，认为肠道菌群与冬虫夏草多糖发挥治疗肥胖的作用具有因果关系。冬虫夏草菌丝及其多糖组分，可促进古氏副拟杆菌等特定肠道菌生长，从而改善小鼠肥胖和相关代谢紊乱问题。同时，研究还表明肠道中古氏副拟杆菌与肥胖程度存在负相关关系。但使用不同浓度的天然植物提取物对宿主肠道菌群的影响也不一致。陈融等[18]通过研究不同浓度的葛根多糖对小鼠肠道菌群的影响，发现葛根多糖能显著提高肠道菌群多样性，其中低浓度葛根多糖组更为显著，能使肠道致病菌属(棒状杆菌属、葡萄球菌属和产碱杆菌属)显著降低，提高有益菌属(颤螺旋菌属、粪球菌属、厌氧棍状菌属)。多项研究也证明了植物多糖可调节肠道菌群组成和代谢，其作用与剂量有关[19-20]。

除了植物多糖外，天然植物提取物中生物碱也具有潜在益生元作用。GONG等[21]通过采用糖尿病大鼠模型研究了葛根芩连汤(GQD)及其有效成分小檗碱(BBR)的降血糖作用。认为GQD及BBR处理均可调节肠道菌群的组成，富集粪杆菌属、罗斯菌属等丁酸盐产生菌，并显著提高了粪便中的SCFAs水平。此外，GQD及BBR治疗后，胰岛中血清促炎细胞因子的浓度和免疫相关基因(包括Nfkb1、Stat1和Ifnrg1)的表达显著降低，表明GQD及BBR均可缓解系统性及局部炎症。为了进一步观察肠道菌群在BBR治疗中的作用，有研究人员使用了抗生素干预肠道菌群的试验方法，评估了BBR的治疗效果，结果表明，与阳性对照组和单用抗生素组相比，抗生素和BBR联合使用后空腹血糖也降低，但降低幅度不及单用BBR组，表明BBR的降血糖作用不仅受到其自身药理学的影响，可能还受到肠道菌群的影响。同时，BBR能诱导肠道微生物群的结构比例变化，增加肠道菌群的丰富度和多样性[22]。

由于天然植物提取物成分复杂和肠道微生物的多样性，其对肠道菌群的抑制和促进作用总是同时发生，此机制可能有助于恢复肠道菌群的稳态。此外，植物提取物对肠道菌群的调节很可能是复杂的微生物宿主相互作用的综合结果。

2.3 肠道菌群参与天然植物及其有效组分多成分间的相互作用植物提取物与肠道菌群之间复杂的相互作用可能导致肠道细菌介导植物有效成分之间的交叉作用，主要表现为协同作用和拮抗作用。天然植物化合物有效组分之间具有协同作用。例如，植物多糖现被认为具有潜在的益生元作用，可选择性地刺激某些益生菌的生长，从而恢复肠道菌群落的稳态。此外，天然糖苷可被某些益生菌转化为次生糖苷或苷元，与前体相比更利于机体吸收。这些研究结果均表明了植物提取物多糖虽然直接被机体吸收利用，但有可能作为益生元，通过促进益生菌的生长，改善肠道菌群结构，增强了植物提取物的代谢和吸收。ZHOU等[23]采用过度疲劳和急性冷应激模型，研究了口服人参多糖和人参皂甙后肠道菌群的变化。结果表明，人参多糖进入胃肠道后，改善了某些初级人参皂苷(人参皂苷Re和Rc)，以及次级人参皂苷(20(S)-Rg2、Rd和20(S)-Rg3)的肠道代谢，同时恢复肠道生态系统的平衡，特别是加强益生菌乳酸杆菌和拟杆菌的生长，这是人参皂甙的两种主要代谢菌。该研究不仅证实了人参多糖的益生元作用，而且赋予了人参多糖在肠道微生物群介导的治疗中新的间接作用。此外，植物提取物可通过调节肠道组织中吸收相关蛋白的表达[24]，从而影响宿主机体对其他植物组分的吸收利用。

黄酮类化合物在体内生物利用度低，其原因主要是Ⅱ相代谢和外排转运在内的首过代谢。有研究发现，大豆可溶性多糖能够通过下调 P-gp、MRP1和MRP2的蛋白表达，从而显著提高大豆染料木黄酮在小鼠体内的吸收和生物利用度[25]。

除了协同作用外，植物提取物组分间也存在着拮抗作用。如黄连通过降低肠道菌群的代谢能力，从而降低了蒽醌类和黄酮类化合物的生物利用度。黄连的主要成分为BBR，具有广泛的体外和体内抗菌活性，对多种革兰阴性和革兰阳性细菌均有抑菌作用。因此，BBR的抗菌活性在一定程度上抑制了肠道菌群的作用，从而降低了黄酮类等其他化合物的代谢吸收[26-27]。研究结果揭示了植物提取物各化合物之间的相互作用，以及植物提取物各组分之间的拮抗作用，有助于进一步完善现代化植物提取物化合物及其配方的筛选。

3 展望

关于植物提取物和肠道菌群之间的相互作用的研究仍处于起步阶段，但最初的发现已经推进了对植物提取物科学基础的理解。植物提取物与肠道菌群存在互动调控，可促进和抑制肠道细菌，以及肠道菌群参与植物提取物中多组分相互作用共同表明，肠道菌群可作为植物提取物发挥药理作用的重要靶点。此外，肠道菌群能够转化植物有效成分，产生具有更高活性或生物利用度、毒性更低的物质，相对于前体化合物，代谢产物可能更具有开发成药物的潜力，还可能降低药物吸收前的个体差异，促进临床的精准用药，因此了解肠道菌群和植物提取物之间的相互作用将有助于筛选有效活性成分，开发新型药物。