基于SEER数据库的年轻和老年甲状腺未分化癌的比较研究

刘文飞 郭明高

甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)是一种罕见的、生长速度快的恶性肿瘤，占所有甲状腺癌2%～3%。与其他病理亚型的甲状腺癌比较，ATC更具侵袭性，更容易发生局部侵袭和转移扩散至区域淋巴结以及远处部位，导致病人预后差，整体生存率低[1]。手术、放疗和化疗等综合性治疗是ATC主要的治疗方式，但ATC对化疗和放疗的敏感性低，病人预后率仍然不容乐观[2-3]。有研究报道ATC预后因素，但是由于ATC发病率低所导致的样本量较低进一步限制了研究结果的效能[4-5]。有研究报道,年龄较小(年龄≤60岁)可能是ATC预后的有利因素[6-7]，但是年龄与预后关系仍然存在争议。 我们通过美国国立癌症研究所支持的监测、流行病学和最终结局(The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)项目数据库中提取相关数据，扩大样本量，通过比较肿瘤特征、治疗方式和生存结果来研究年轻和老年ATC 病人之间的差异[8]。

对象与方法

一、对象

为了从数据库中获取相关数据，我们签署了SEER研究数据库相关协议，获得正规权限(No.15022-Nov2019)。采集信息如下：年龄，性别，种族，组织学类型，肿瘤分期，手术，放疗，化疗，生存时间，死亡原因，特异性死亡原因等特征信息。纳入标准：(1)应为组织学确诊的ATC病人，ATC的诊断符合国际肿瘤疾病分类第三版(ICD-O-3；编码为8021/3和8020/3)。(2)确诊时间为1998～2016年。排除标准：缺乏病理诊断；多种原发癌；原发肿瘤分期，肿瘤直径，生存时间，治疗情况，生存信息等信息缺失。具体筛选过程见图1。

图1 数据筛选过程图

二、方法

符合条件的病人被纳入ATC研究队列，根据年龄分为老年病人(年龄≥60岁)和年轻病人(年龄<60岁)。分析以下临床特征：性别、种族、肿瘤直径、肿瘤分期，是否手术，是否化疗，是否放疗。 本研究的终点是总生存率(OS)和癌症特异性生存率(CSS)。

三、统计学方法

数据处理软件：R 4.0.5版(https://www.r-project.org/)；SEER*Stat 8.3.9(https://seer.cancer.gov/)。采用χ2检验或Fisher精确检验来评估年轻组和老年组临床病理特征之间的差异。Kaplan-Meier(K-M)法绘制不同年龄的生存曲线，然后进行对数秩(log-rank)检验不同生存曲线间的差异是否具有统计学意义。使用单因素Cox回归比例风险模型分析年龄OS与CSS之间的关系。将Cox单因素分析中P<0.05的变量纳入多变量Cox多因素分析，进一步确定年龄是否为ATC的独立预后因素。

结果

一、临床病理学特征

符合条件的ATC病人516例，其中年轻ATC病人125，老年病人391例。 两组人群性别、放疗和化疗等特征分布差异有统计学意义(P<0.05)。在老年病人中女性发病率(62.9%)高于年轻病人(48.8%)。年轻病人实施化疗(69.6%vs.30.4%)和放疗(76.8%vs.56%)的人数更多。详细的临床病理特征见表1。

表1 516例ATC病人的基线特征(例，%)

二、年龄对ATC预后的影响

ATC病人的中位生存期为4个月。Kaplan-Meier分析表明，老年组和年轻组的生存时间分布差异有统计学意义(P<0.05，图2);年轻病人1个月、6个月和12个月的OS分别为83.2%、46.8%和16.7%，老年病人分别为69.0%、31.2%和11.0%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。此外，年轻组1个月、6个月和12个月CSS分别为84.2%、47.8%和24.6%，老年组分别为71.0%、34.1%和19.2%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

图2 年轻和老年组OS(A) 和CSS(B)的Kaplan-Meier曲线

单因素COX分析显示，年龄，肿瘤直径，肿瘤分期，是否手术，是否放疗，是否化疗与ATC病人预后显著相关(P≤0.05)，见表2。年龄<60岁、肿瘤直径<7 cm、实施手术、实施放疗、实施化疗等因素是ATC独立保护因素。远处转移是ATC独立危险因素。见表2。

表2 单因素COX回归分析

多因素COX分析显示，年龄<60岁、肿瘤直径<7 cm、实施手术、实施放疗、实施化疗等因素是ATC独立保护因素。远处转移是ATC独立危险因素。见表3。

表3 多因素COX回归分析

基于肿瘤分期亚组基础上进一步分析年龄对生存的影响。结果显示，在肿瘤分期为“远处转移”和“区域”的病人中，年龄是病人OS的独立危险因素。分期为“局部”的病人两组之间OS差异无显著统计学意义。另外，肿瘤分期为“远处转移”的病人中，年龄是病人CSS的独立危险因素，分期为“局部”或者“区域”的病人两组之间CSS无统计学意义。见图3。

A.年轻和老年病人局部转移ATC的总生存率;B.年轻和老年病人区域转移ATC的总生存率;C.年轻和老年病人远处转移ATC的总生存率；D.年轻和老年病人局部转移ATC的癌症特异性存活率;E.年轻和老年病人区域转移ATC的癌症特异性存活率;F.年轻和老年病人局部转移ATC的癌症特异性存活率

讨论

ATC是一种罕见的甲状腺恶性肿瘤,其发病率约为甲状腺癌总体发病率的1%～2%，但具侵袭性，中位生存时间约4个月左右,死亡率高[3]。目前，ATC主要的治疗方法包括手术、放疗、化疗等综合治疗方式[9]，整体预后仍然不容乐观[10-11]，迫切需要较为准确的预后因素辅助改善病人预后，实现精准治疗。本研究通过提取SEER数据库收录的ATC病人的相关信息，比较老年病人(年龄≥60岁)和年轻病人(年龄<60岁)的临床病理学特征。利用Kaplan-Meier法和COX回归模型比较不同年龄对病人OS和CSS的影响，并进一步分析研究不同肿瘤分期中，年龄对ATC病人预后的影响。结果表明，性别，是否放疗和化疗等临床特征分布差异有统计学意义。年龄是预后的重要预测因素。远处转移的病人中，老年病人的死亡风险高于年轻病人，分期为局部或者区域的病人中，老年病人死亡风险与年轻病人间比较，差异无统计学意义。

本研究结果表明，不同年龄ATC发病率存在差异，老年病人中女性的发病率高于年轻病人。年轻病人实施放疗，化疗等治疗措施的比例高于老年病人，这可能表明，相比于年轻病人，老年病人综合治疗的可能性较小，可能是因为放疗和化疗的毒性会加重病人的死亡风险，大部分高龄病人采用姑息性治疗[9]。这一研究结果与文献报道一致[12]。

本研究结果表明，年轻病人的OS和CSS均高于老年病人。单变量分析显示，年龄是病人预后的重要因素[13-15]，其原因可能包括以下4个方面：(1)老年人机体免疫系统减弱，ATC发生的概率更大，由此导致危害更大[16]；(2)老年人本身具备基础疾病，如糖尿病，高血压等等疾病；(3)高龄ATC病人可能由于自身机体情况，只能选择姑息性治疗措施[9]；(4)化疗或者放疗等不良反应可能会增加高龄病人的死亡风险。

本研究发现，肿瘤分期为远处转移时，老年病人和年轻病人OS和CSS比较，差异有统计学意义，远处转移病人中，老年病人死亡风险高于年轻病人。但是，在肿瘤分期为局部时，年轻病人与老年病人的预后差异无统计学意义。由此表明早期的ATC病人通过综合性的治疗，老年病人可同样改善预后，相关研究也表明这一观点[4]。

本次研究的主要内容是基于SEER数据库，比较老年(年龄≥60岁)和年轻(年龄< 60岁)ATC病人的临床病理学特征和预后等差异。但是，我们的研究还有很多不足。第一， 本次研究数据来源于SEER数据库回顾性研究，本研究可能存在选择偏倚[8]。第二，其他相关信息难以从SEER数据库中获取，例如病人癌症家族史、有关化疗和放疗的详细信息。第三， 虽然本次研究样本量较之前的研究多，但是由于ATC发病率极低，病人人数仍然较少，会导致研究价值降低，因此后期需要进一步增加样本量。本次研究中，我们的探讨了年龄是ATC的重要预后因素，准确评估病人的整体状况对病人的治疗效果具有重要意义。然而，对于ATC的年龄最优截止值，需要进一步开展前瞻性研究。

综上所述，与年轻组ATC病人相比，ATC 老年病人的死亡风险要显著高于年轻病人。年龄是ATC病人预后的独立预测因素。