健脾祛湿中药治疗高尿酸血症的作用机制研究进展

曹慧雅，李凯文，李阁，王洋，王丹，王涛（天津中医药大学中医药研究院，天津 301617）

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是由嘌呤代谢紊乱或者尿酸排泄不足引起的，血尿酸水平高于正常阈值（男性＞420 μmol·L－1，女性＞360 μmol·L－1）的代谢性疾病。流行病学研究表明，全球HUA 患病率总体呈逐年上升趋势，尤其在发达国家与发展中国家的沿海地区，我国大陆普通人群HUA 患病率已高达17.4%[1-3]。HUA 是多种疾病的独立危险因素，如代谢综合征、心血管疾病、高血压和慢性肾脏病等，严重危害人类机体健康，因此降尿酸治疗已成为防治HUA 的研究重点[4-6]。中药基于多途径多靶点的特点，在HUA 的治疗上发挥独特优势，其中多以健脾祛湿中药为主，能有效弥补目前临床药物的不足。随着研究的不断深入，健脾祛湿中药治疗HUA 的相关作用及机制也愈发清晰。本文阐述了中医对HUA 的认识和HUA 临床治疗药物现状，针对健脾祛湿中药治疗HUA 的作用及机制进行总结，以期为HUA 的治疗提供参考。

1 中医对HUA 的认识

HUA 是由机体尿酸代谢失衡而引起的疾病，中医将尿酸视为“浊物”，认为其不能留存在体内，否则预示着机体脏腑功能失调[7]。在古代中医文献中，“高尿酸血症”这一名词并不存在。当一些临床特征如关节肿痛、尿路结石、蛋白尿、痛风性关节炎或者肾损伤等发生时，将其归为“历节病”“痛风”“痹证”等范畴[8]。

HUA 和痛风的发病基础为肝脾肾亏虚，中医认为HUA 的病位主要在肝、脾、肾上[9]。在HUA 的发生、发展过程中脾、肾两脏的清浊代谢紊乱贯穿始终。脾主运化水谷精微且兼主统血，肾脏主水液代谢，若脾失健运，肾阳不足，气化失司，则助湿生痰，痰浊蕴结，水液代谢失衡，尿酸蓄积在体内，久而牵连各脏腑功能受损。由此可知，调益脾肾在HUA 的治疗中尤为重要。

HUA 和痛风的主要病机为湿浊瘀滞内阻。正如《张氏医通·痛风》中所称：“痛风一证，《黄帝内经灵枢》谓之贼风，《黄帝内经素问》谓之痹，《金匮要略方论》名曰历节，后世更名白虎历节。多因风寒湿气，乘虚袭于经络，气血凝滞所致”[10]。除此之外，HUA 和痛风也与饮食和免疫能力相关，在《素问》中有所体现：“膏粱之变，足生大疔”[11]。因此，中医在HUA 的预防和治疗上以健脾祛湿、利湿泄浊为主，健脾法治疗疾病之根，利湿法治疗疾病之标，脾肾同治以正本，利湿化浊以清源，从而湿化瘀除，调益脾肾，恢复升清降浊的能力，达到治疗HUA 的目的。

2 HUA 临床药物现状

降尿酸治疗是一个漫长的过程，需要将体内血尿酸水平控制在一定范围内。大部分HUA 患者可以通过服用降尿酸药物来维持机体尿酸平衡。目前常用的降尿酸药物以西药为主，如苯溴马隆、非布司他、别嘌呤醇和Rasburicase 等，虽降尿酸疗效显著，但只适宜短期服用，长期服用存在较多的不良反应，如肝损伤、肾功能异常等[12-15]。因此研发安全性高、可长期服用且低毒的抗HUA 药物迫在眉睫。

中医药以辩证施治为预防措施，在“整体观”和“治未病”的理论指导下，凸显出其在治疗HUA 中一药多效、多作用靶点的特点[16]。根据历代研究记载，中医临床多用利水渗湿药、清热药、祛风湿药及活血通络药治疗痛风和HUA，如萆薢、肾茶、土茯苓、秦艽、虎杖、延胡索等[17-18]。石晗等[19]对降尿酸的用药规律进行分析总结，发现临床常用归经肝脾肾的药物论治HUA，佐证了中医对HUA 病因、病机和病位判断的正确性。健脾祛湿类中药归肝、脾、肾经，功效为祛风除湿、燥湿健脾。HUA 表现为本虚标实，而健脾祛湿中药可以达到标本兼治的目的，即健脾以治本、祛湿以治标，在预防和治疗HUA 上具有优势且意义重大。Chu 等[20]以祛湿类中药为研究对象，通过Excel 筛选的方法统计其与尿酸代谢的关系，结果65 种祛湿中药中有16 种具有降尿酸作用。宋倩等[21]将732 名痛风急性期患者服用中药的情况进行统计分析，发现健脾祛湿药的使用频率占99.24%，且是处方配伍的关键。基于此，可以看出健脾祛湿中药有良好的应用前景。

3 健脾祛湿中药治疗HUA 的作用机制

3.1 降尿酸作用

机体内尿酸的合成过程需要多种酶的参与，如黄嘌呤氧化酶（XOD）、腺苷脱氨酶（ADA）、磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）和鸟嘌呤脱氢酶（GDA）等，在嘌呤代谢过程中这些酶活性异常是尿酸合成增多的主要原因。XOD 在嘌呤代谢过程中发挥重要的作用，它能将次黄嘌呤转变成黄嘌呤，进而转变成尿酸，是嘌呤代谢生成尿酸最终环节的关键限速酶。研究表明许多健脾祛湿中药可通过抑制尿酸合成酶降尿酸，常见的有菊苣、土茯苓、萆薢、薏苡仁和茯苓等。菊苣的功效是清肝利胆、利尿消肿[22]，研究显示其可抑制XOD、ADA 等多种嘌呤代谢酶的活性，从而阻碍尿酸生成，最终降低血清尿酸水平。萆薢和土茯苓两者均具有利水、健脾运湿的功效，多用于治疗HUA 的复方中，如健脾渗湿方和复方土茯苓等[23-24]。朱立然等[25]研究发现萆薢的有效成分萆薢总皂苷可显著降低HUA 大鼠的尿酸水平，其机制可能是抑制XOD 的活性。现代药理研究表明，土茯苓及其有效成分白藜芦醇对HUA 小鼠的XOD 活性有显著抑制作用，可增强机体抗氧化能力来降低血尿酸，保护肾脏[26-27]。薏苡仁是健脾祛湿良药，其与土茯苓、木瓜组成的薏仁木瓜化浊汤能显著降低机体尿酸水平，其机制可能是抑制XOD 的活性[28]。

尿酸排泄多依赖肾脏和肠道尿酸转运蛋白，少部分凭借小肠上皮细胞上分布的不以尿酸为底物的转运蛋白及相关支架蛋白，从而维持机体尿酸的动态平衡。有研究表明萆薢的有效成分皂苷可通过下调HUA 小鼠肾脏尿酸转运蛋白1（URAT1）和葡萄糖转运蛋白家族（GLUT9）的表达，上调有机阴离子转运蛋白1（OAT1）和有机阴离子转运蛋白3（OAT3）的表达以降低小鼠血尿酸水平[29]。菊苣可通过调节“肠-肾”尿酸转运蛋白从而减少尿酸排泄。一方面，菊苣及其有效成分菊苣酸可通过调节肾脏尿酸转运蛋白促进尿酸排泄，达到降尿酸和保护肾脏的作用[30-33]；另一方面，菊苣可以上调肠道尿酸分泌蛋白，即ATP 结合盒蛋白G 超家族成员2（ABCG2）的表达，从而促进肠道尿酸的排泄[31]。菊苣提取物还可通过干预肠道嘌呤转运蛋白CNT2 的表达，有效抑制嘌呤核苷在肠道的重吸收，减少尿酸生成，进而达到降尿酸的作用[34]。

利尿药茯苓具有健脾、利水渗湿的功效。现有研究发现，茯苓可通过上调ABCG2 的表达发挥对HUA 小鼠的降尿酸和肾脏保护作用。茯苓水提物及其有效成分茯苓多糖可显著降低HUA大鼠血尿酸水平，其作用机制可能是通过上调肾小管转运体rOAT1 和rOCT2 表达、下调尿酸转运体1（rURAT1）的表达，从而抑制尿酸重吸收和促进尿酸分泌，达到抗HUA 的目的[35-36]。近期研究发现茯苓可能是通过影响ABCG2、OAT1、OAT3 和八聚体结合转录因子2（OCT2）的表达发挥降尿酸作用，从而减轻高尿酸血症引起的肾损伤，而非影响URAT1 和GLUT9 的表达[37]。综上分析，健脾祛湿中药可通过抑制尿酸合成和增加尿酸排泄来降低尿酸水平，从而治疗HUA。

3.2 抗炎

炎症是机体受损产生的一种反应，现有研究表明，慢性炎症是HUA 相关疾病的基本病理特征[38]。在高尿酸的刺激下会引发炎症，激活炎症信号通路，导致促炎因子水平失衡，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）等。药理学研究证实健脾祛湿中药可通过抑制机体炎症反应进而改善高尿酸诱导的损伤。土茯苓中的黄酮类成分和多酚化合物（白藜芦醇）可通过抑制促炎因子的释放，缓解痛风性关节炎[39-41]。黄酮类化合物通过抑制NLRP3 炎性体轴活化，即下调肾组织中NLRP3、凋亡相关点样蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶（Caspase-1）的表达，减少下游促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α等的释放发挥抗痛风性关节炎的作用。白藜芦醇通过调整血清中上述促炎因子的分布，抑制NF-κB（p65）的表达，降低机体炎症水平，进而缓解痛风性关节炎。萆薢不仅可显著降低血清炎症因子IL-1 和IL-6 的水平，还可抑制TLR4/MYD88/NF-κB 信号通路的传导，进而抑制炎症的发生，缓解HUA 和痛风性关节炎[42-43]。肾茶水煎剂可通过降低血清炎症因子IL-1β、IL-8水平减轻机体炎症，从而控制急性痛风性关节炎[44]。

延胡索的主要活性成分为生物碱，具有抗炎的药理作用，被证实可通过抑制IL-6、TNF-α、IL-1β和环氧合酶2（COX-2）等炎症因子的表达以降低肾脏炎症反应，从而起到抗痛风作用[45]。五苓散为健脾祛湿的经典名方，以茯苓、猪苓、泽泻和白术这四味健脾祛湿中药为主，研究结果显示，其在果糖诱导的HUA 小鼠模型中通过抑制TLR4/MyD88 信号通路和激活NLRP3 炎症小体来阻止炎症因子IL-1β的产生，从而改善HUA引发的肾损伤[46]。

同时，研究证实炎症因子过度释放会增大肠道通透性，造成肠屏障受损。健脾祛湿中药可通过调节炎症因子水平，维持肠道上皮完整性和通透性，调节多条信号通路从而改善HUA。Bian等[47]的研究发现高水平的脂多糖（LPS）可与TLR4 特异性结合，促进TLR4/MYD88/NF-κB 炎症级联反应，形成LPS/TLR4 轴。而菊苣提取物改善HUA 的机制恰是通过降低血清LPS 浓度，调节TLR4/Myd88/NF-κB 炎症通路，抑制LPS/TLR4 轴和下调下游炎症因子TNF-α和IL-6 的表达，缓解肾损伤和肠屏障通透性，从而治疗HUA。综上分析，健脾祛湿中药可通过调节炎症因子水平，针对性地抑制炎症靶点和调节炎症信号通路，缓解肾肠炎症反应，从而改善HUA。

3.3 抗氧化应激

氧化应激可定义为体内氧化能力与抗氧化能力失衡所致的机体组织损伤[48]。已有研究表明，HUA 与氧化应激有着密不可分的联系。尿酸是一把双刃剑，当机体内尿酸水平正常时，尿酸充当抗氧化剂清除活性氧（ROS）；当尿酸水平异常时，其反过来成为促氧化剂，即促进氧化物的产生和抑制抗氧化物的生成，加重机体的氧化应激损伤[49]。健脾祛湿中药可通过调节尿酸过多诱导的体内氧化应激状态从而防治HUA 引起的机体损伤，如通过调节ROS、丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）衍生物等氧化物及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、还原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化物来改善HUA。

有学者研究发现，肾茶和菊苣提取物能通过抑制XOD，降低MDA 水平，升高SOD 活性，提高抗氧化能力，减轻氧化应激对HUA 小鼠造成的组织炎症损伤[50-51]。土茯苓富含黄酮类等抗氧化成分，可通过促进尿酸排泄，升高抗氧化酶的活性以抵抗氧化应激对组织造成的损伤[52]。降尿酸复方主要由党参、山药、粉萆薢、虎杖等健脾祛湿药组成[53]。研究表明，降尿酸复方可通过调整大鼠血清抗氧化系统NO、过氧化氢酶（CAT）、GSH-Px、SOD 与过氧化物系统MDA的水平发挥抗氧化作用，从而改善HUA 大鼠体内氧化应激引起的损伤。

除此之外，中药还可通过调节抗氧化信号通路治疗HUA 和痛风性关节炎，例如Sirt1/p53 或Nrf2/HO-1 等信号通路。有研究发现，秦艽醇提物可下调微小RNA-34a（miR-34a）和p53 蛋白的表达水平，靶向调控Sirt1/p53 信号通路，从而减轻氧化应激介导的组织损伤，缓解痛风性关节炎[54]。综上分析，健脾祛湿中药可通过调节氧化指标和抗氧化信号通路抑制氧化应激，缓解HUA。

3.4 调节肠道菌群的平衡

研究表明，肠道微生物群在人类代谢健康与疾病的发生发展中发挥了重要作用，一旦紊乱会诱发多种代谢性疾病，包括肥胖、2 型糖尿病、心脏代谢疾病和肝代谢性疾病等[55]。因此，近年来肠菌常作为治疗代谢性疾病的靶点出现在大众面前[56]。据报道肠道微生物与尿酸代谢密切相关[57]。任科雨等[58]应用细菌培养方法对30 名HUA 患者的粪便肠道菌群进行分析，结果发现相较于正常人，HUA 患者的总需氧菌、拟杆菌、大肠埃希菌等有害菌的数目增多，双歧杆菌及乳酸杆菌等有益菌的数目减少，且粪便菌群尿酸处理能力与乳酸杆菌、双歧杆菌含量成正相关，由此佐证了肠道菌群参与HUA 的发生发展。现有的研究证实，一方面肠菌可将经肠道排泄后的部分尿酸分解，进而降低机体内的尿酸蓄积。如乳杆菌和假单胞菌，它们能合成尿酸酶和尿囊素酶，将尿酸降解为尿素[59]。另一方面，肠菌可通过参与嘌呤的氧化代谢，减少尿酸生成和肠道对嘌呤的吸收，从而减轻HUA 的恶化。例如产生嘌呤代谢的关键酶XOD 的变形杆菌属大肠埃希菌，介导嘌呤发酵的梭菌属和通过吸收利用嘌呤，减少肠道对嘌呤的吸收从而降尿酸的乳酸杆菌（如PA3）[60-62]。此外，中药经消化道后又会与肠菌相互作用，两者之间的作用关系会进一步影响尿酸的肠道排泄途径。因此，肠道菌群亦是中药治疗HUA 的潜在武器。

现代药理研究发现，祛湿类药物可有效干扰肠道菌群紊乱[63]。健脾祛湿中药可通过增加有益菌（如乳杆菌、双歧杆菌、乳酸菌和乳酸杆菌等）的种类和相对丰度，减少有害菌（大肠埃希菌）的种类和数目来调节肠道菌群结构，缓解HUA[64-66]。宋克玉等[67]研究了党参和茯苓对肠道菌群的影响，结果表明两者对HUA 的靶标性微生物均有较好的调节作用。党参能显著提高肠道乳杆菌水平，降低大肠埃希菌加快肌酐的水解和嘌呤的降解，发挥降尿酸作用。茯苓能显著提高肠道双歧杆菌的水平，从而增强肠屏障。蔡萌[68]研究发现菊苣能改善HUA 鹌鹑的肠道菌群结构。菊苣能促进有益菌双歧杆菌的生长，抑制条件致病菌粪肠球菌的繁殖，从而降低尿酸水平。祛浊痛痹方由11 种中药组成，以健脾祛湿中药土茯苓、川萆薢为君药，研究表明该复方可使肠道菌群发生显著变化，比如巴恩斯氏菌和嗜黏蛋白阿克曼菌，通过改变菌群丰度影响XOD 活性，进而改善HUA[69]。

在高尿酸环境中，内环境稳态被破坏，肠道菌群结构紊乱，肠菌代谢产物水平随之波动，例如短链脂肪酸（SCFAs）、氨基酸（AA）和脂多糖（LPS）等。这些与嘌呤代谢和炎症反应有关的代谢产物水平的改变会引起尿酸排泄减少、肠屏障受损和慢性炎症等。健脾祛湿中药可通过调节肠道菌群代谢产物从而抑制尿酸水平，维护肠屏障功能和减轻炎症反应，起到改善HUA 的作用。在鹌鹑的HUA 模型中，菊苣提取物可以调节肠菌结构，通过增加产生丁酸的有益菌（如瘤胃球菌、双歧杆菌和Erysipelotrichaceae）维持肠屏障完整性，减少螺杆菌科数量维持肠屏障通透性，减少韦荣氏球菌科数量降低LPS 产生，从而恢复肠道微生物群，降低炎症和血尿酸水平，改善HUA[70]。多糖物质菊粉来自菊苣，具有抗炎、抗氧化的作用。研究发现，UOX基因敲除C57BL/6J 小鼠经菊粉干预后，嗜黏蛋白阿克曼菌与瘤胃球菌属菌群丰度有所提升，SCFAs 水平升高，炎症因子水平降低，减轻炎症和改善肠屏障受损，缓解HUA[71]。白藜芦醇苷是白藜芦醇的前体化合物，Han 等[72]利用代谢组学技术整体评估白藜芦醇苷抗HUA 的机制，发现肠道菌群代谢产物苯乙酰甘氨酸与马尿酸盐含量降低，推测其可能通过调节肠道菌群及其代谢物发挥降尿酸作用。综上分析，健脾祛湿中药可通过改善肠道菌群结构，调节肠菌代谢产物水平以防治HUA。

4 总结与展望

随着HUA 成为多发和高发的代谢疾病，研发防治HUA 药物的重要性凸显出来。大量研究证实，中药可通过多途径、多靶点治疗HUA，并具有副作用少，标本兼顾的优势，既能降低尿酸水平，又能保护器官免受损伤，在防治HUA 上具有极大的研发潜力，其中尤以健脾祛湿中药为主。高尿酸血症的病机为脾虚湿盛，而健脾祛湿中药以健脾、祛风除湿为基本原则，脾肾同治，在众多中药中表现出独特优势（如茯苓、萆薢、菊苣和薏苡仁等）。本文基于近几年国内外学者的研究，总结了健脾祛湿中药从降尿酸、抗炎、抗氧化和调节肠道菌群等方面治疗HUA 的作用及机制（见表1），以期为未来的临床药物研究提供理论支撑。

表1 健脾祛湿中药对HUA 的作用及机制Tab 1 Effect and mechanism of traditional Chinese medicine for invigorating the spleen and dispelling the dampness on hyperuricemia

近些年对肠道菌群的研究如火如荼，中药是理想的肠道微生态调节剂，而尿酸代谢与肠道微生物又具有密不可分的联系，故以尿酸肠道代谢为切入点，肠道菌群为靶点系统阐述健脾祛湿中药-肠道菌群-HUA 之间相互作用的机制将成为未来的研究方向之一。现今已有很多改善肠道菌群紊乱的方法，如益生菌、抗菌药物和粪菌移植技术等，未来可通过中药干预与这些方法联合使用从而改善HUA，推动中药走向国际化。