女性压力性尿失禁的治疗新进展

袁夺，李小丽

压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是指因劳累、咳嗽、打喷嚏、举重、大笑等引起突然的腹压增加时出现的非意愿漏尿，是女性尿失禁中最常见的类型。尿失禁不仅是生理疾病，还可能引起各种心理问题，严重影响患者的生活质量。一项针对美国女性尿失禁的流行病学调查显示SUI的患病率为45.9%，在所有尿失禁类型中占比最高[1]。在我国，SUI也是女性尿失禁最主要的类型，但以轻度为主，患病率约为30%[2]。女性SUI多是因为妊娠分娩引起尿道支撑结构破坏或绝经后低雌激素引起盆底肌肉松弛所致，除此之外，研究表明白种人、肥胖、高强度劳动、吸烟饮酒史、高血压、糖尿病、便秘等也是其发病的危险因素[3-4]。SUI因其高患病率和患者较低的生活质量，给个人、家庭和社会都带来了巨大的经济和生活负担[5]。因此，探寻更加有效的治疗方法有着重要的临床和社会意义。本文就女性SUI治疗新进展做一综述，以期为未来的研究提供借鉴。

1 SUI保守治疗

保守治疗目前仍是轻度SUI的主要治疗方法，包括物理治疗、子宫托、行为治疗、药物治疗、中医治疗和激光治疗。

物理治疗包括盆底肌肉训练(pelvic floor muscle training，PFMT)和盆底电磁治疗。PFMT又称凯格尔训练，通常被认为是SUI的一线治疗[6]。盆底电磁治疗包括磁波刺激(magnetic stimulation，MS)和电刺激(electrical stimulation，ES)，均能有效改善SUI 症状，短期疗效较好，但长期疗效还有待追踪。物理治疗常需联合生物反馈，能有效加强尿道括约肌收缩能力，抑制逼尿肌的收缩，刺激神经及肌肉，兴奋交感神经并抑制副交感神经，加强控尿能力。子宫托能通过增加功能性尿道长度与尿道闭合压改善SUI症状，对于孕妇、仅进行轻微体力活动的SUI患者、手术有风险或先前SUI手术失败的女性是较为可行的选择。超重患者则可给予行为治疗，通过减轻体重来改善SUI症状。因此，针对不同的SUI患者，医疗健康工作者应给予个体化的咨询并给出膳食建议和进行体育锻炼的管理[7]。

近年来，多种药物也被用于治疗SUI。药物可通过改善尿道黏膜功能，进而恢复封闭功能。例如，对于绝经后的女性，雌激素被认为可以改善SUI症状。但也有研究指出，雌激素治疗效果并不理想[8]，甚至有相反的效果，而且目前的研究还不能确定预防或治疗SUI的雌激素的最佳给药方法、剂量和类型，故不常规推荐口服雌激素用于治疗或预防SUI。此外，度洛西汀治疗SUI在改善生活质量和感觉方面都明显优于安慰剂，且漏尿的发生率大幅下降，但在长期给药期间或给药后是否存在持续疗效仍无证据，且其在女性SUI治疗中的安全性尚不确定，所以也不推荐作为SUI的一线治疗方法。盐酸米多君也因不良反应大、禁忌证多，故不能长期服用。因此药物治疗SUI仍然有待进一步的探索。

在我国，中医的针灸和推拿也被认为可改变膀胱及尿道括约肌的功能，进而改善排尿功能，有操作简单、无不良反应等优点，是治疗SUI不错的选择[9]。

随着科技的发展，国外的研究证实了激光治疗作为一种无创方法，起效快、操作容易、安全度高，对早期SUI有较好的疗效，已成为保守治疗的选择之一，有良好的发展前景。其机制是激光通过产生阵列排列的光束作用在阴道黏膜，深达阴道壁0.5 cm，形成光热损伤，刺激阴道黏膜合成更有弹性的胶原蛋白和弹力蛋白，生成新的阴道黏膜上皮，改善阴道壁厚度的同时促进阴道黏膜上皮胶原蛋白的收缩。此外，深层组织的机械拉力也增大，使周围组织更紧致，提高盆底收缩力，对尿道产生更大的支撑力，从而治疗SUI[10]。国外一些学者对接受激光治疗的SUI女性患者进行了长达6个月的随访，发现激光治疗对轻度SUI的疗效是可观的，并基于其微创的性质和无明显的并发症，可用作轻度SUI的替代疗法[11]。吕坚伟等[12]对我国86例轻中度SUI女性进行了激光治疗效果的评估，发现腹腔漏尿点压、最大尿道闭合压均明显升高，提示激光能够有效治疗轻中度SUI。

2 SUI手术治疗

手术治疗用于保守治疗失败或中重度SUI，目前主要有以下术式，包括阴道前壁修补术、膀胱尿道悬吊术、无张力尿道中段悬吊术和尿道填充术(urethral bulking therapy，UBT)。

2.1 阴道前壁修补术

阴道前壁修补术又名Kelly手术，是将阴道前壁及深部筋膜折叠缝合，提高膀胱颈位置，加固尿道后壁组织的支撑，缩小尿道内径，从而达到治疗的目的。李燕等[13]研究显示此术式治愈率为62.5%，术后2年的治愈率为46.9%，尿潴留的发生率为41%。目前仅适用于盆腔脏器脱垂(pelvic organ prolapse，POP)合并轻度SUI患者，并不作为 SUI 的常规术式。

2.2 膀胱尿道悬吊术

经腹耻骨后膀胱尿道悬吊术也称 Burch 手术，通过膀胱颈部和近端尿道附近的组织被悬吊以纠正尿道闭合缺陷。此术式第一年内治愈率为85%～90%，5年后治愈率约为70%。经阴道耻骨上膀胱颈吊带术(pubovaginal slings，PVS)是将放在尿道和膀胱颈连接处的自体吊索固定在腹直肌筋膜上，最常用的自体吊索材料有阔筋膜和腹直肌筋膜。常用于因固有括约肌缺陷而复发的SUI患者。自体吊索的控尿率和术后满意度高，但存在泌尿系感染、排尿功能障碍等并发症。缝针法阴道悬吊术是将尿道和阴道壁周围组织用缝针缝合固定到腹前筋膜，目的是纠正尿道高活动性，现在这类手术已经很少应用。

2.3 无张力尿道中段悬吊术

无张力尿道中段悬吊术适用于治疗尿道高活动性SUI。

2.3.1 经阴道无张力尿道中段悬吊术(tension-free vaginal tape，TVT) TVT是主要术式，由Petros和Ulmsten根据尿道和膀胱的生理机制提出。Søgaard NB等[14]相关研究证明，TVT的安全性和有效性较高，治愈率为71%～97%，术后再次手术较少，在临床应用中显示出巨大的潜力。但也有并发症包括膀胱穿孔(2.0%)、感染(0.7%)、血肿(0.9%)、出血(0.2%)、疼痛(0.9%)、阴道黏膜糜烂(1.1%)、持续性SUI(0.7%)和排尿功能障碍(10.3%)。基于其卓越和持久的疗效并考虑到不良反应，TVT仍然是目前女性SUI手术治疗的金标准。

2.3.2 经闭孔无张力尿道中段悬吊术 包括经闭孔向内无张力尿道中段悬吊术(trans-obturator vaginal tape out-inside，TOT)和经闭孔向外无张力尿道中段悬吊术(trans-obturator vaginal tape inside-out，TVT-O)，两者治疗原理相同，只是穿刺方向相反。最常见的长期不良反应是新发的急迫性尿失禁，发生率为12.7%～32.6%。其他常见不良反应是发生率约为17%的排尿困难和发生率高达5.5%的吊带腐蚀。还有因吊带的慢性炎症、收缩、腐蚀、神经冲击都可能导致的慢性疼痛[15]。

2.3.3 单切口尿道中段悬吊术(single-incision mini-sling，SIMS) SIMS由Kennelly提出，其术后慢性疼痛发生率更低，恢复更快。Ruffolo AF等[16]通过比较SIMS和TVT在5年随访中治疗SUI的客观和主观效果，发现差异无统计学意义。

2.4 尿道填充术

UBT是一种耐受性良好的微创手术，是SUI手术治疗中仅次于TVT的常用方法[17]，尤其是在短期内有较高的成功率。UBT主要用于尿道固有括约肌功能缺陷、尿道活动受限和膀胱逼尿肌不稳定的患者。有几种尿道填充剂可用于注射，但它们之间没有明确的优势区别。此外，UBT的特定适应证和患者的选择存在争议。UBT应被理解为一种分期治疗，而不是一次性干预，在此之后，尿失禁将被完全治愈。如果未来需要进行抗尿失禁手术，先前的UBT并不会对手术产生负面影响。UBT的并发症发生率为32%，包括尿潴留、疼痛、血尿、尿路或阴道感染、尿道周围脓肿、注射物迁移、注射物脱出、瘘管形成、尿道或阴道壁的侵蚀[18]。

3 SUI与干细胞

手术仍是治疗中重度SUI的金标准，但这些术式大多是通过局部压迫尿道，以改善控尿能力，却不能纠正潜在的肌肉和神经病变[8]。此外，并非所有患者都能从手术中受益，因为与手术相关的并发症和风险可能超过该手术的益处。这些并发症和不良的长期反应导致患者寻求替代治疗，尤其是那些可能为SUI提供更安全和更持久疗效的治疗方法。

近几年，干细胞用于SUI的治疗逐渐被研究者报道。干细胞可以通过直接或间接作用于受伤组织来恢复和维持正常功能，具有重要临床价值，从而填补治疗空白。成人干细胞可以从各种来源获得，包括造血干细胞、表皮干细胞、神经元干细胞和从骨髓、肌肉和脂肪组织分离的间充质干细胞等[19]。多项研究证明这些不同来源的干细胞均有改善SUI的潜力[20]。肌肉间充质干细胞(muscle-derived mesenchymal stem cells，MDSCs)能够改善尿道括约肌的结构和功能，恢复功能神经的支配以及新血管的生长。Eberli D等[21]将手术切除固有括约肌后的犬作为实验模型，注射自体肌源性干细胞并进行神经刺激，观察6个月后发现治疗组的腹腔漏尿点压与正常犬的相似，且明显优于对照组。此外，脂肪间充质干细胞(adipose-derived mesenchymal stem cells，ADSCs)因其储存量大、安全可靠、增殖速度快、易于分离、免疫原性低等优点而受到广泛研究[8]，被认为可用于替代MDSCs。ADSCs可在其他细胞中分化，包括脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞和平滑肌细胞。Zhou S等[22]发现，尿道或静脉注射植入ADSCs能够降低SUI大鼠模型中的异常排尿率。几项临床前动物实验研究均证明，注射ADSCs可有效治疗SUI，改善和恢复尿道括约肌功能并诱导血管生成和神经元再生[23-24]。到目前为止，只有少数关于骨髓间充质干细胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells，bmMSCs)和SUI关系的研究，Zou XH等[25]使用双侧坐骨神经阻断术大鼠SUI模型，与对照组相比，发现bmMSCs能有效提高大鼠模型的腹腔漏尿点压并增加韧带中胶原蛋白的含量。但因为使用的动物数量相当少，细胞治疗的成功案例仅在较少的动物模型中报道,还需要更多的研究论证。有研究报道了羊水干细胞(amniotic fluid stem cells，AFSCs)与SUI的关系，在此研究中，将AFSCs在体外分化并注射到新生小鼠体内，但是没有证据表明这些细胞有助于血管组织中的功能性肌肉再生。此外，大多数SUI的患者无法获得自体羊水细胞，因为这需要为每位患者长期储存AFSCs。关于人脐带干细胞(human umbilical cord blood stem cells，HUCBs)，Lee CN等[26]报道，在39例患有SUI的女性中，经尿道注射HUCBs后，有10例固有括约肌缺陷和混合性SUI的女性患者的SUI症状得到有效改善。Lim JJ等[27]在大鼠模型的尿道周围注射HUCBs，发现与对照组相比，提高了实验组的腹腔漏尿点压，但其缺点与AFSCs类似，并非所有SUI患者都能获得脐带干细胞，这限制了其临床应用。

尽管干细胞在SUI的临床研究中显示了显著的疗效，但仍要警惕其在各种临床试验的争议：首先是干细胞的寿命，自体脂肪的重吸收速度快、缺血、炎症、凋亡等都可能会影响干细胞的寿命；其次，在干细胞的研究中，不仅要选择具有巨大分化潜力的干细胞，而且要依赖于技术流程的优化；此外，由于伦理和监管问题，不少研究甚至在发表后被撤回。

4 SUI与干细胞外泌体

干细胞具有多向分化和自我更新的能力，被认为具有组织修复作用，实际上，它们的再生和修复效应主要依赖于其分泌的细胞外泌体(extracellular vesicles，EVs)。EVs是由多种细胞分泌的小型囊泡，传递细胞内容物，包括非编码RNA、微小RNA(microRNAs，miRNAs)、信使RNA(mRNA)和细胞蛋白[28]。最近的研究表明，miRNAs可以在许多生理和病理条件下调节细胞功能，包括细胞生长、分化、凋亡和癌变[29]。miRNAs通过抑制mRNA翻译或触发mRNA降解作为基因表达的负性调节。有证据表明，ADSCs-EVs可传递miRNA-93[30]，其在 SUI 新疗法中的作用也已得到证实[31]。Jing W等[32]证明miRNA-93通过靶向基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinases，MMPs)导致Ⅱ型胶原细胞异常表达，参与椎间盘的退变。因此，推测miRNA-93可能影响SUI患者韧带中胶原的生成[33]。综上所述，ADSCs-EVs通过呈递miRNAs来调节成纤维细胞的细胞外基质重塑，从而达到治疗SUI的目的。此外，由于EVs更容易保存和转移，且免疫原性较低，用于治疗更安全[34]，有望成为未来治疗SUI的新选择。

5 展望

目前，我国女性SUI发病率高，但就诊率低，应加强宣教提高就诊率以便早期干预和治疗，从而提高患者生活质量。早期轻症患者可保守治疗，中重度患者可选择手术治疗，TVT仍是手术治疗的金标准。激光和干细胞治疗因其无创和安全性，越来越受到研究者的关注，有望成为未来主要的治疗手段。但在临床决策中，应遵循患者意愿，权衡方案的利弊，为女性SUI患者提供最佳的治疗选择。