孕激素治疗异常子宫出血的研究进展

范蒙洁，王晓晔

异常子宫出血(abnormal uterine bleeding，AUB)是指源于子宫腔的，与正常月经的周期规律、经期长度及出血量等任何一项不符的异常出血[1]，是一种常见的普通妇科疾病，影响10%～30%女性患者的健康及生活质量[2]。关于育龄期非妊娠妇女AUB的病因，目前统一采用国际妇产科联盟(FIGO)推荐的PALM-COEIN系统[3]，其中约50%为排卵障碍所致的异常子宫出血(AUB-ovulatory dysfunction，AUB-O)，是AUB最常见的病因[4]，有手术及非手术治疗方法可供患者选择，大多数可通过药物治疗取得良好的效果。 对于有雌激素禁忌证的女性来说，孕激素制剂是治疗AUB的理想选择。在育龄期或围绝经期妇女中，孕激素可用于调节月经间期出血、月经量过多；在更年期妇女中，孕激素可用于预防子宫内膜增生，减少子宫内膜癌的发生。同时，孕激素亦可与其它激素相互作用，影响乳腺、心血管系统及骨骼系统等。

孕激素可通过细胞凋亡来抑制子宫内膜的生长，抑制血管生成[5]，防止排卵及类固醇的生成，中断雌激素受体的产生及子宫内膜的雌激素依赖性，导致萎缩性子宫内膜，达到止血的作用。孕激素包括天然孕激素及合成孕激素，药物种类的选择应根据其作用机制、生物利用度、药物相互作用及药物安全性，其生物利用度取决于多个因素，包括给药途径、药物代谢、蛋白质结合及其对其它类固醇受体(雄激素、糖皮质激素、盐皮质激素)的亲和力[6]。根据给药途径的不同，孕激素可分为口服孕激素、阴道用孕激素、皮下埋植剂、阴道节育器、左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)，本篇综述根据不同的用药方法来分别介绍孕激素治疗AUB的研究进展，以期为临床提供参考依据，减少不必要的手术干预。

1 口服孕激素

1.1 单纯孕激素

孕激素是紧急情况下治疗经量过多的一线治疗方法，目的是减少出血，提高患者的生活质量，也称“药物性刮宫”“内膜脱落法”，适用于血红蛋白≥90 g/L且一般情况较好的患者。对于急性AUB，可肌肉注射黄体酮20 mg/d×3 d；对于出血淋漓不尽的患者，可选用口服孕激素，如地屈孕酮10～20 mg/d、甲羟孕酮6～10 mg/d或微粒化黄体酮胶囊200～300 mg/d，连续服用7～10 d，停药后出现撤退性出血[4]。对于长期存在AUB、肥胖、使用孕激素受体拮抗剂等子宫内膜增生高风险患者，建议长期、定期使用孕激素治疗，目的是控制AUB、逆转子宫内膜及防止发展为子宫内膜癌[7]。

患者的排卵状态决定了口服孕激素方案的选择。在有排卵的AUB女性患者中，周期性(自月经第5天开始，共21 d)口服醋酸甲羟孕酮(2.5～10 mg/d)、炔诺酮(2.5～5 mg/d)、醋酸甲地孕酮(40～320 mg/d)或微粒化黄体酮(200～400 mg/d)，或连续服用控制月经周期、减少月经失血[8]。没有证据表明在黄体期单独使用孕激素治疗有排卵性经量过多是有效的[9]。对于无排卵性AUB，每月周期性(12～14 d/月)口服孕激素(如地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮或炔诺酮)治疗可调节50%女性患者的月经周期[10]。对于急性AUB患者，大剂量孕激素治疗可显著减少月经失血，如醋酸甲羟孕酮20 mg/次、3次/d、共1周，后每日1次给药，共3周[11]。

1.2 雌孕激素联合或序贯治疗

口服孕激素是AUB的一线治疗方法，临床上最常用的药物是复方口服避孕药(combined oral contraceptives，COCs)，其包含合成/天然的雌激素及孕激素，如优思明、优思悦、达英-35、妈富隆等，可每次1片，每8～12 h口服1次，至血止后3 d开始减量，每次减少1片，至1片/d维持，至血红蛋白正常，月经来潮时即可停药[12]。COCs可调节月经周期、减少月经量，因此，其在治疗无排卵性AUB及月经量过多中发挥作用，还可达到避孕的目的。虽然COCs在减少出血方面的作用不如大剂量孕激素，但其仍可将出血量减少50%[13]。但COCs有血栓形成的风险，对于年龄较大的围绝经期患者，不推荐口服大剂量COCs止血，应注意其潜在的风险，权衡利弊。对于雌激素水平低下的AUB患者，可采用雌孕激素序贯治疗，同时可缓解围绝经期症状，但雌孕激素序贯疗法无法达到有效的避孕。

2 阴道节育器

雌孕激素联合避孕的方式除了COCs，还包括阴道节育器，也可以用于控制月经周期、减少经量过多及不规则阴道出血。NuvaRing(NV Organon，Oss，荷兰)是一种柔软的阴道节育器，每日可释放15 ug雌激素(炔雌醇)及120 ug孕激素(依托孕酮)，可完全抑制排卵，其优点在于避免了激素水平波动对生活的影响，避免了药物胃肠代谢，且方便植入和取出，从阴道取出后即可恢复排卵[14]。与周期性口服联合避孕药相比，阴道持续放置节育器，每个周期的阴道出血量及阴道出血次数均可减少[15]。但阴道节育器无法用于急性AUB的治疗。

3 左炔诺孕酮宫内缓释系统

LNG-IUS每天可释放20 ug孕酮，局部作用于子宫内膜，降低子宫内膜的厚度及子宫血管的平均密度[16]。宫内放置LNG-IUS后，大多数女性的月经量会减少或无月经来潮。有学者研究表明，经量过多的患者放置LNG-IUS 3个月后月经量可减少86%，放置12月后可减少97%[17]，且LNG-IUS可减少由子宫肌瘤引起的经量过多，但LNG-IUS自行脱落率为1/6，而在无子宫肌瘤的女性患者中，LNG-IUS自行脱落率为1/10[13]。另外，LNG-IUS可满足育龄期女性的避孕需求，避孕有效率为99%，但需5年更换1次，其于2009年被FDA批准用于需要避孕且经量过多的女性患者的治疗。宫内放置LNG-IUS的禁忌证包括：妊娠、近3个月内的盆腔炎性疾病、子宫或宫颈癌症、生殖道畸形、急性性传播性疾病、肝脏疾病或肿瘤[18]。

有研究表明，宫内放置LNG-IUS比口服黄体酮治疗AUB更有效，且能提高患者的血红蛋白及改善生活质量[19]。另有较多的临床研究比较了放置LNG-IUS与手术治疗AUB的有效性及患者的接受程度，在经量减少及生活质量改善方面，放置LNG-IUS优于或与子宫内膜消融术相当[20]。对于因经量过多行子宫切除术的患者，放置LNG-IUS治疗与子宫切除术的患者数年后表现了相似的生活质量，且放置LNG-IUS具有成本更低的优势[21]。但LNG-IUS常见的不良作用如淋漓不尽或点滴阴道出血、闭经、慢性盆腔疼痛等，需告知患者，让其酌情选择。

4 依托孕烯皮下埋植剂

依托孕烯皮下埋植剂是一种长效可逆的避孕方法，每支含依托孕烯68 mg，主要是通过抑制排卵、使宫颈黏液变黏稠而达到避孕的目的，避孕有效期是3年。依托孕烯是高效孕激素的一种，除了避孕，还可用于AUB的治疗。皮下埋植依托孕烯皮下埋植剂后，1 d内可达到有效浓度，与孕激素受体有高度亲和力，对下丘脑产生抑制作用，抑制排卵，造成无周期性的低雌激素状态，并与内源性雌激素共同作用，造成高孕激素性闭经[22]，从而达到治疗AUB的作用。有病案报道依托孕烯皮下埋植剂成功治疗了1例合并有子宫腺肌病的AUB患者，该患者既往有放置LNG-IUS、口服炔诺酮、肌注促性腺激素释放激素激动剂的治疗史，治疗期间均仍有不规则大量出血，放置依托孕烯皮下埋植剂后，仅偶有少量点滴阴道出血[22]。

综上所述，AUB是女性患者常见的临床问题，复杂且具有挑战性。对于临床医师而言，综合考虑患者的药物治疗史、年龄、有无生育需求、高危因素等，识别AUB的病因，预防复发，制定长期个体化有效的临床治疗策略，从而防止患者贫血，处理潜在的系统性原因，减少不必要的手术干预，改善患者的生活质量，是治疗管理AUB的终极目标。但对于药物治疗不耐受或无效，或存在子宫内膜癌高危因素、怀疑子宫内膜病变的患者，仍建议及时行分段诊刮术或宫腔镜下诊刮术，明确有无子宫内膜病变。