输卵管积水的处理方法对辅助生殖技术助孕结局的影响

石明华,万江帆,周莉,莫似恩

输卵管是参与精子的转运、拾卵、精卵结合及运送受精卵的通道，是人类获得妊娠的重要器官。输卵管梗阻是不孕症最常见的原因之一，也是辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)助孕的最常见病因。助孕技术虽然发展了四十余年，全球的“试管宝宝”多达数百万，但对于相当一部分输卵管因素不孕患者，尤其是合并输卵管积水患者的助孕妊娠率仍较低。目前临床上针对试管婴儿术前输卵管积水的处理方法多样，对卵巢功能以及妊娠结局影响也有争议，发病机制尚不明确，本文将对输卵管积水的不同处理方法对ART助孕结局的影响等进行综述。

1 输卵管积水对助孕结局的影响

输卵管积水是在输卵管远端闭塞的情况下输卵管充满液体的扩张。通过超声诊断不孕妇女输卵管积水的发生率约为10%～13%。随着子宫输卵管造影术和腹腔镜的使用，这一数字增加到30%[1-2]。1991年，Lejeune首先报道输卵管积水会降低体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)的种植率，之后许多学者也发现输卵管积水对IVF结局产生不良影响。1998年，Zeyneloglu HB等[2]通过对1 144例输卵管积水患者和5 569例无输卵管积水患者IVF周期的Meta分析发现，输卵管积水组的植入率和妊娠率低约50%，流产率增加2倍以上。2019年，Harb MH等[3]对输卵管因素不孕进行试管婴儿助孕患者的14项观察性研究的Meta分析显示，输卵管积水妇女妊娠丢失的风险相对于无输卵管积水的妇女增加74%,7项随机试验和6项治疗输卵管积水的观察研究的风险比率显示，与未治疗相比，妊娠丢失率减少了大约一半。此外，Zouves C等[4]通过对输卵管因素不孕640例和其他(非输卵管)因素不孕251例移植周期妊娠结局进行回顾性分析，发现输卵管因素组输卵管妊娠占临床妊娠的12%，而非输卵管因素组仅占2.6%(P<0.05)，输卵管因素组640个移植周期中，359例曾做过输卵管重建手术，其中输卵管妊娠占临床妊娠数的15.6%。其余输卵管因素组(未行输卵管手术)，281个ET周期的输卵管妊娠率仅为5.5%(P<0.05)。综上可见，输卵管积水可降低ART助孕的着床率、临床妊娠率，增加异位妊娠率及妊娠丢失率。

2 输卵管积水影响助孕结局的可能机理

目前输卵管积水影响助孕结局的机理尚不明确。主要通过以下几点：① 影响子宫内膜容受性。相关研究表明，输卵管积水可通过改变子宫内膜形态、减少子宫内膜及内膜下血流、改变子宫收缩频率[5-6]、改变子宫内膜容受性相关因子的分泌[7-8]等方面，降低子宫内膜容受性和卵母细胞质量从而产生不利影响;② 胚胎毒性。积水中缺乏胚胎发育所必须的物质，钾、钙、葡萄糖和乳酸盐的含量较正常的输卵管液低；蛋白质和碳酸盐的浓度也比血浆内的含量低。其次，积水含有细胞碎片、炎症性因子、高活性氧物质等均可引起炎性反应及免疫反应，抑制胚胎发育，阻止囊胚形成[9-11];③ 机械性冲刷作用。输卵管远端梗阻并积水，积水中炎症介质直接或间接刺激子宫及输卵管肌层收缩，随着管腔压力增大，管腔内的液体返流至宫腔，在子宫内膜表面形成一层液体覆盖甚至形成宫腔积液，直接机械干扰胚胎与内膜接触，抑制着床[12]。Liu S等[12]通过对5 928个ART周期研究分析，宫腔积液组的临床妊娠率明显低于无宫腔积液组，尤其是输卵管积水合并宫腔积液者，因此建议取卵过程中发现有宫腔积液宜全胚冷冻。但He RH 等[13]一项针对 1 557例患者的研究发现：仅当取卵日宫腔积液大于3.5 mm时，才会严重影响IVF-ET 的妊娠结局;④ 卵巢功能受损学说。有研究发现积水的输卵管增粗、僵直，压迫同侧卵巢-输卵管系膜动脉弓，卵巢血管化程度降低，影响卵巢的血供[6]，从而降低卵巢对促性腺激素的反应，卵泡发育慢，获卵数下降[14]。输卵管积水中的毒性物质减少了血管内皮生长因子的分泌，导致卵巢内的血管生成减少，不利于优势卵泡的募集及促性腺激素的传递。

3 输卵管积水的处理方法与助孕结局的关系

目前输卵管积水的处理方式主要有:经阴道超声下输卵管积水抽吸术或硬化术、腹腔镜手术(包括输卵管造口术、结扎术和切除术)、宫腔镜下输卵管栓塞术等。这些方法各有优缺点，哪种更好，尚无定论。

3.1 超声引导下输卵管积水抽吸术与助孕结局

超声引导下输卵管积水抽吸术是一种简单而廉价的方法。促排卵治疗后期输卵管积水明显增加，输卵管膨胀明显，容易引起输卵管扭转以及积水逆流入宫腔。取卵后即进行输卵管积水抽吸术，可以避免多次手术引起的感染，减少治疗费用。操作简便、疗效显著、经济、创伤小。不足之处主要是穿刺难度大、不易抽吸干净，复发率高。学者们对经阴道超声输卵管积水抽吸术的有效性提出了不同的看法。Hammadieh N等[15]2008 年一项随机对照研究发现，取卵时行输卵管积水抽吸术可改善IVF的妊娠结局。2011年，Fouda UM等[16]研究发现IVF前进行超声引导下输卵管积水抽吸的患者临床妊娠率及继续妊娠率显著提高，但积水抽吸术后积水复发率高，种植率呈明显下降。2015年，Fouda UM等[17]比较超声引导下取卵后行输卵管积水抽吸术与输卵管切除术治疗IVF-ET患者的疗效，发现抽吸术后积水未快速复发组(快速复发：胚胎移植2周内积水复发)种植率、妊娠率与输卵管切除组差异无统计学意义，但抽吸术后积水快速复发组妊娠率及种植率则明显下降。Volodarsky-Perel A等[18]Meta分析显示输卵管切除术和超声抽吸组中获卵率和使用的总卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)剂量相似，但输卵管切除术组的临床妊娠率和出生率明显更高，可能原因是积水抽吸再复发所致。

3.2 腹腔镜输卵管造口术与助孕结局

适用于轻、中度积水患者。伞端造口术可持续引流输卵管积水至盆腔，减少积水返流入宫腔,有效降低积水对胚胎、宫腔环境的干扰，有效提高IVF-ET助孕的妊娠率，对卵巢血管无损伤，有自然妊娠的机会。缺点是积水复发率高，造口后伞部的功能未能实现完全恢复，异位妊娠的风险增高。Dechaud H等[19]提出腹腔镜输卵管造口术后妊娠率是否改善取决于输卵管黏膜的功能,只有输卵管黏膜功能正常才会带来满意的妊娠结局。Milingos SD等[20]对61例输卵管积水患者腹腔镜下输卵管造口术的效果进行前瞻性研究，术后1年的累计宫内妊娠率仅输卵管远端梗阻者为13.6%，轻度输卵管疾病及附件周围粘连者为23%。24个月累积妊娠率分别为20.5%和29%。在有严重疾病的妇女中，宫内妊娠率可低至5%。输卵管积水复发率77%，异位妊娠率2.5%～16.5%[21]。对于35岁以下、轻度输卵管疾病和其他合并不孕因素的妇女，以及不能或拒绝接受IVF治疗的妇女，仍可考虑进行输卵管手术[22]。由于输卵管非手术损伤的不确定性和输卵管造口术的不良效果，IVF通常是一种较好的选择。Tsiami A等[23]等研究比较输卵管造口术与未处理积水组IVF-ET助孕结局显示：造口组的妊娠率、抱婴率等均高于积水未处理组，而且流产率和异位妊娠率相对较低。但是约2/3未能自然受孕的妇女在助孕前需再次进行手术结扎或者切除积水输卵管。

3.3 腹腔镜输卵管结扎术与助孕结局

目前主要的手术方式是近端结扎加远端造口术，减少积水返流宫腔、减少异位妊娠可能，对卵巢的血管损伤小。缺点是持续存在的积水仍然是一个潜在的病灶，促排卵过程中积水可能增大，在取卵过程中亦可能将积水误当卵泡而穿刺，或者因机械障碍导致卵细胞、胚胎污染可能，虽然手术中同时进行远端造口术，但可能很快又重新粘连、闭合，结扎后积水复发，也可能影响妊娠结局。左银花[24]研究发现输卵管结扎术比输卵管造口术组更能明显改善IVF结局。李晓诗等[25]研究发现超声引导下输卵管抽吸术与腹腔镜下输卵管结扎术比较，抽吸术不能够提高妊娠率，但可以降低流产率；结扎术能显著提高妊娠率，同时降低流产率。Liu H等[26]研究发现输卵管切除术与输卵管结扎术IVF妊娠率差异无统计学意义，显示输卵管结扎和切除效果相似。Volodarsky-Perel A等[18]Meta分析显示输卵管结扎术在获卵率、总促性腺激素剂量、种植率、临床妊娠率、出生率与输卵管切除术一样有效。腹腔镜下近端输卵管阻塞技术要求较低，可被认为是输卵管积水治疗中输卵管切除术的有效替代方法[27]，尤其对于附件周围致密粘连的妇女。

3.4 腹腔镜输卵管切除术与助孕结局

目前最常用的手术方式是切除输卵管管芯，保留输卵管系膜，尽可能减少卵巢的损伤。优点是可以彻底去除慢性感染的组织，避免脓肿形成，利于取卵手术的顺利进行，减少卵子污染、附件扭转等，此外可降低卵巢上皮性癌、异位妊娠等潜在风险[28]。缺点是可能损伤邻近的卵巢血管，导致卵巢功能下降，有部分患者可能因为盆腔粘连严重而无法切除。目前大多数研究认为输卵管切除术后，可明显提高IVF-ET的妊娠率、降低流产率，对卵巢功能是否有损伤，目前存在争议。 Ye XP等[29]研究发现输卵管切除术后的FSH较术前升高，抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)则有所下降，提示输卵管切除术可能会导致卵巢储备功能下降。Mohamed AA等[30]研究显示输卵管切除术前与术后AMH无明显改变。Volodarsky-Perel A等[18]通过系统回顾和Meta分析结果表明，在随机对照试验和观察研究中，输卵管切除术组与非输卵管切除治疗组相比，回收的卵母细胞数量和FSH总剂量相似。输卵管切除术组的活产率、临床妊娠率和植入率均高于非输卵管切除治疗组，认为切除术不影响IVF卵巢的反应性。Chen T等[31]对进行IVF-ET助孕的输卵管积水患者按照是否切除输卵管分组，再按年龄<35岁和35～39岁分组，结果发现：<35岁组，窦卵泡数、总促性腺激素剂量、用药时间、取卵数、受精率、可用胚胎数、活产率、临床妊娠率、流产率、异位妊娠率等差异无统计学意义。35～39岁组，切除组患者除了窦卵泡数下降，其他指标与未切除组比较差异均无统计学意义。切除输卵管虽然降低35～39岁组IVF-ET患者窦卵泡数，但对最终的妊娠结局无影响。Wu S等[32]Meta分析输卵管切除术与输卵管结扎术对卵巢储备功能影响，发现短期内输卵管切除术对卵巢储备的损害大于输卵管结扎术。然而，对卵巢储备的长期影响仍不确定。

3.5 宫腔镜下输卵管栓塞术与助孕结局

宫腔镜下输卵管栓塞术是在宫腔镜下用微弹簧圈介入栓塞输卵管间质部和峡部之间。作用机制：轻度机械坏死组织释放的碱性磷酸酶有利于血管组织的淋巴细胞聚集和增殖，促进管腔的栓塞。输卵管积水患者多伴有盆腔广泛粘连，当有腹腔镜手术禁忌时，宫腔镜插入装置似乎是处理IVF前输卵管积水最有效的选择[33]。王丽华等[34]认为介入性输卵管栓塞术后提高了输卵管积水患者的临床妊娠率及流产率。陈明高等[35]经比较后发现输卵管栓塞术与腹腔镜下输卵管造口或切除术对提高输卵管积水患者的临床妊娠率，降低流产率有同等效果。Hong X等[36]研究认为IVF-ET术前输卵管积水介入栓塞治疗可提高临床妊娠率，减少不良妊娠结局，具有成功率高、使用方便、成本低、疼痛少、无麻醉风险、对卵巢功能无影响等优点，但仍需要进一步的临床研究。然而，2019年，Volodarsky-Perel A等[18]通过Meta分析，在输卵管切除组和宫腔镜下输卵管栓塞术组之间发现获卵率相当，但后者胚胎植入率、临床妊娠率偏低。缺点是可能出现术后疼痛、感染，甚至输卵管穿孔等严重并发症。

3.6 超声介入硬化治疗与助孕结局

在阴道超声引导下将穿刺抽尽输卵管腔液体后用生理盐水反复冲洗，缓慢注入适量98%乙醇，直至输卵管内壁细胞凝固变性，无分泌功能，同时通过无菌性炎症促进纤维组织增生、囊腔粘连闭合，减少输卵管积液的产生。2周后检查硬化情况。目的是减少积水返流。Zhang WX等[37]通过比较输卵管积水患者(分为硬化治疗后无复发积水组、硬化治疗后积水复发组、积水未处理组)与非输卵管因素不孕组的助孕结局，显示超声硬化治疗输卵管积水可通过改善子宫弓状动脉血流，改善IVF-ET的效果，且对围产儿结局无不良影响。2017年，Song XM等[38]将482例输卵管积水患者行IVF/ICSI周期的资料按照不同预处理分组比较，其中硬化组265个周期、抽吸组108个周期、输卵管切除组109个周期，结果显示硬化组和切除组的胚胎着床率、生化妊娠率、临床妊娠率、多胎妊娠率、早期流产率差异无统计学意义，均明显高于积水抽吸组。认为IVF-ET前超声硬化治疗输卵管积水可获得与手术相似的临床效果。Cohen A等[39]研究与Song XM的相同，但硬化治疗后积水复发率20%～30%。超声引导下硬化治疗输卵管积液无需麻醉及腹腔镜手术，可在门诊重复操作，在一定程度上避开卵巢输卵管系膜血管，对卵巢血供无影响。操作简便、经济、安全、有效等优点。但是硬化治疗需要超声下可见积液且管径一般在10 mm 以上，同时注入的 0.9%氯化钠注射液务必能够完全回抽，否则无水乙醇可能误入腹腔损伤腹腔脏器等。硬化治疗病变组织可能不彻底且具有一定的复发率。临床上仍缺乏大样本研究。

4 输卵管积水处理方式的选择

试管婴儿经历了40余年，对于输卵管积水的患者，试管婴儿前手术治疗仍然是很重要的。2020年最新的Meta分析显示，输卵管积水降低了妊娠率、增加了异位妊娠率和流产率。无论治疗类型如何，输卵管积水的处理都会增加怀孕的概率[40]。IVF前输卵管切除术可显著提高妊娠率，且腹腔镜手术操作方便。输卵管结扎术可作为输卵管切除术的一种替代方法，尤其是在远端输卵管周围有严重粘连的情况下。但手术对卵巢储备功能的影响尚无明确定论。但无论何种手术方式，术者均应注意操作方式及技巧，尽可能保留卵巢的血供，减少对卵巢功能的不良影响。输卵管栓塞技术及超声硬化技术仍需要大样本研究。临床医生应根据患者的实际情况制定合理、安全、有效的个体化治疗方案。