欧洲药品管理局应对甲型H1N1流感大流行的结果报告及经验总结回顾

江征，徐苗

中国食品药品检定研究院，北京 102629

面对大流行传染病，集中调动资源，快速开发、审批以及生产安全有效的抗病毒药物和疫苗制品可能成为有效控制大流行的策略之一。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）作为欧洲联盟成员之一，在2009—2010年应对甲型H1N1流感大流行期间，主体参与了大流行流感疫苗和抗病毒药物审批及监督，凭借清晰明确的危机管理制度，创新的模拟概念和快速评估程序，有效的药品安全监测体系，良好高效的沟通合作和信息共享机制，成功地促进了大流行流感疫苗和抗病毒药物的快速批准和使用，也为防备和应对下一场大流行病积累了一定的经验。

本文对EMA在2009年4月27日（WHO正式宣布流感新病毒的第2天）至2010年3月期间所开展的活动结果和在此过程中的经验总结，以及据此提出的改进建议进行回顾，现报道如下。

1 背景

2009年4月，墨西哥和美国发现了一种新的可能引发大流行的流感病毒株。随后新毒株被确定为H1N1，2009年6月，WHO将疫情定性为大流行状态（下文简述为H1N1大流行）。EMA于2003年开始运作，2005年正式成立，作为欧洲共同体进程的一部分，与欧洲委员会（European Commission，EC）、欧洲联盟成员国和欧洲疾病预防和控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC）展开合作，在H1N1大流行时期负责大流行疫苗和抗病毒药物批准及监督。

EMA在大流行期间开展的主要活动包括：对在所有欧盟成员国使用的大流行性流感疫苗的批准数据进行快速审查；持续监测集中批准的大流行性流感疫苗和抗病毒药物的安全性；必要时建议改变这些药物的使用或获批状态；与欧洲合作伙伴联络，包括欧盟委员会、欧盟成员国中监管机构（如ECDC）、国际合作伙伴（如WHO）和非欧盟国家的监管机构，以确保及时的信息交流和协调大流行有关的活动；向公众、保健专业人员和媒体传播有关其活动的信息［1］。

2 大流行前的活动

EMA针对大流行的准备工作集中在其职权范围内的议题上，即为大流行期间疫苗的批准和对疫苗收益/风险的监测提供科学建议。作为前期准备工作的一部分，EMA还与产业界就大流行性流感疫苗的研制进行了多年的探讨。此外，对在大流行病期间可能使用的抗病毒药物进行了审查［2］。

2.1危机管理计划 2006年EMA实施危机管理计划，概述支持流感大流行相关进程的管理架构和详细程序，涉及：①通过集中程序快速审批大流行性流感疫苗；②对集中获批的流感疫苗和抗病毒药物开展上市后跟踪（包括评估安全信号），评估使用非集中程序或集中程序批准的抗病毒药物的有效原料产生的安全信号。

该计划还规定了指导EMA在大流行期间开展沟通交流活动的两项关键原则，并在大流行危机沟通计划中得到进一步完善。这两项关键原则为：①明确告知EMA在大流行情况下与药品有关的具体责任，不应侵犯其他国家伙伴的活动及职责；②协调开展与合作伙伴之间恰当有效的沟通交流，以确保整个欧盟的信息连贯一致。

2.2通过集中程序快速批准大流行流感疫苗 EMA和EC制定了评估大流行流感疫苗的具体指南。基于数十年季节性流感疫苗的经验，采用创新的“大流行核心档案”方法，旨在加快对大流行性流感疫苗的科学评估，以便能够在大流行流感高峰出现之前批准疫苗。评估程序涉及：①流行病间期，提交和评估大流行核心档案，目的是在大流行之前批准一种模拟疫苗。该模拟疫苗含有一种大多数人尚未接触过（免疫空白）但可能会引起大流行的流感病毒株。模拟疫苗从其组成［抗原含量、辅料和佐剂系统（如果使用）］、制造和质控方面模仿未来大流行性流感疫苗，其生产方式与最终大流行性疫苗的生产方式相同，差别是不包含来自实际大流行毒株的抗原。②一旦大流行开始，提交和评估由推荐的大流行毒株取代模拟疫苗毒株的数据，作为对最初模拟疫苗上市许可的一种变更。

评估程序指南的制定基于以下原则：①接种对象对模拟疫苗中含有的未接触过的毒株的免疫应答情况，可用于预测同一疫苗变更毒株后的免疫效果。②模拟疫苗的临床研究安全性数据可被用于预测变更毒株后同一疫苗的安全性。

实际应用中，安全性和免疫原性数据由模拟疫苗生成，并外推到包含大流行毒株的同种疫苗。使用新毒株产生的补充临床研究数据在“滚动审评”中提交和评估，并在获批后补充安全性数据。

一些模拟疫苗含有佐剂以增强免疫反应，从而允许使用较低剂量的抗原。这符合WHO关于在全球流感疫苗生产能力有限的大流行背景下节约抗原配方的建议。大流行的经验表明，使用佐剂有助于在高需求的情况下最大限度地增加人口可用的疫苗剂次。

H1N1大流行性流感疫苗获批时，EMA网站同时公布了详细的解释文件阐述大流行流感疫苗批准的理由。

在2004—2009年H1N1流感大流行开始期间，4种模拟疫苗通过集中程序在欧盟获得了批准。同时在大流行开始后制定了快速审批大流行性疫苗的相关指导文件，这一“紧急”程序将评估的时限从210 d缩短至70 d。

2.3对集中获批的抗病毒药物的变化实施快速跟踪机制 EMA制定了具体程序，确保对集中获批的抗病毒药物的变化进行快速评估，同时伴随及时快速沟通评估结果。

2.4药物警戒 准备工作还包括由所有大流行性疫苗的上市许可持有人开展的特定的药物警戒活动。在大流行之前发布的核心风险管理计划［3］中对此作了说明，包括：①加强自发报告系统，如使用基于网络的报告渠道，并明确需要密切监测的特别关注不良事件（advers events of special interests，AESIs）；②简化形式但更频繁地提交定期安全性更新报告（periodic safety update reports，PSUR），每月审查上市许可持有人收到的安全数据；③上市后的安全性和有效性研究，包括针对每种疫苗开展包含9 000名受试者的强制性安全研究。

EMA的药物警戒工作组（Pharmacovigilance Working Group，PhVWP）和ECDC还就疫苗的风险收益监测进行了早期讨论，包括安全性和有效性研究方案，并于2009年10月发表了《欧洲甲型H1N1流感疫苗安全监测战略》［4］。

此外，针对大流行流感的所有抗病毒药物（奥司他韦、扎那米韦、金刚烷胺和金刚乙胺）的上市许可持有人应开展的具体药物警戒活动同样进行了讨论，包括：①大流行安全报告，针对特定的安全问题，每2周或每月对上市许可持有人收到的安全数据进行审查；②集中协调针对大流行流感抗病毒药物的所有安全评估。

国家主管当局（National Competent Authorities，NCAs）层面也开展了一定的准备活动，特别是需要处理大量自发不良反应报告时，一些成员国设立了专门处理这一流行病的工作组。

3 大流行期间的活动成果

EMA自2003年以来的准备活动非常有效果。准备期间预见的计划和程序经受住了大流行的考验。2009年4月27日应对H1N1大流行的活动开始后，这些准备计划就迅速发挥作用，帮助在欧盟调动了适当的资源。疫情暴发的初期，大流行的潜在严重程度很难被评估，EMA的任务是确保在最坏的情况出现时，能够到位必要的措施，保证流感疫苗尽快获得批准使用。

总体上活动实现了预期目标。该机构及其委员会、工作组/小组和来自欧洲成员国网络的专家，成功地在确定新病毒株后的5个月内促成了大流行流感疫苗的上市。欧盟委员会在几天内相继发布了这些疫苗的相关委员会批准决定。基于目前疫苗生产的技术考虑，审查的时限不可能再缩短，因此这种短时间内的密集活动，对欧洲监管网络在资源、组织和协调方面均构成了重大挑战。EMA及其网络展现出的弹性和韧性，表明它们有能力长期为大流行提供资源，并响应要求开展包括药物警戒在内的密集的大流行活动。

在整个过程中，EMA遵守严格的行为守则，根据其关乎利益冲突的政策，密切维护监管系统的独立性，并向公众通报与大流行疫苗和抗病毒药物的批准和监督有关的所有主要程序。

在大流行期间，该机构与欧洲和包括WHO在内的国际相关组织伙伴密切合作。欧盟药品系统能够对这场公共卫生危机作出适当反应，也进一步证明了其稳健性和良好运作。在巨大压力下取得的成果也是基于成员国主管当局、欧共体和欧洲疾控中心的持续合作和承诺。取得的成绩如下。

3.1大流行疫苗的获批

3.1.1获批5种疫苗 一旦大流行甲型H1N1毒株被确定，3种已获批的模拟疫苗被转化为大流行性流感疫苗，分别是在2009年9月29日获得了引入大流行病毒株的变更授权的Focetria和Pandemrix，及2009年10月6日变更批准的Celvapan。另外通过“紧急”程序还处理了2种疫苗Arepanrix和Humenza，并分别于2010年3和6月获得批准。

3.1.2成功的模拟概念 批准模拟疫苗的方法非常有效，被证明是欧盟批准H1N1疫苗的最快途径。模拟疫苗的临床试验数据来自健康成人以及大流行开始时获得的一些儿科数据，但某些年龄段儿童和孕妇使用模拟疫苗的临床数据尚且空白，这些人群也是H1N1流感大流行确定的特定高危人群。在审批以推荐的大流行毒株取代模拟疫苗株的变更时，这些空白导致早期H1N1大流行疫苗的使用建议受到一些限制。随后，作为“滚动审查”进程的一部分，以分阶段的方式进一步提交的补充数据，使得能够在批准后几周内澄清疫苗的使用条件。

3.1.3与医药行业的互动 EMA在准备阶段与制药业进行互动，目的是确保对方事先明确了解必要的要求，以便在发生大流行病时能够很容易地执行这些要求；确保制药公司能够提供变更所需信息，以便将模拟疫苗转化为大流行疫苗，这对成功、及时地批准大流行疫苗非常有帮助。此外还要求企业提供产品信息的23种欧盟语言的译文，确保其格式适合在加紧的时间框架内（在通过意见后几天内）出版。

3.1.4疫苗的有效性 所有大流行疫苗的最终获批是基于在引入大流行毒株后疫苗的临床试验中表现出令人满意的免疫反应，即效力指标。集中批准的H1N1大流行疫苗的效益风险情况，按照在大流行前议定的程序进行充分评估。然而疫苗有效性仅能在使用期间进行监测。ECDC独立主导的有效性研究（在本报告截止日期之后报告）证实了这些产品的高水平的有效性。

3.2抗病毒药物

3.2.1延长奥司他韦和扎那米韦的保质期 2009年5月，人用药品委员会（Committee for Human Medicinal Products，CHMP）建议将奥司他韦胶囊的保质期从5年延长到7年。同时根据互认程序，吸入用扎那米韦粉（瑞乐沙）的保质期也从5年延长到7年。

3.2.2高危人群使用指南 2009年5至9月间，CHMP发布了关于在高危人群（如1岁以下儿童、孕妇和哺乳期妇女）中使用奥司他韦的指南。委员会为儿童提供了治疗和预防这一流行病的剂量建议，并提供了将胶囊临时配成合适的口服溶液服用的指导。委员会还审查了孕妇使用奥司他韦的数据，并得出孕妇和哺乳期妇女在大流行情况下可以使用的结论。

3.2.3首个欧盟“同情用药”程序 2010年初，CHMP根据第726/2004号条例（EC）第83（3）条处理了欧盟首个“同情用药”程序，即批准因疑似或确诊H1N1大流行感染而危及生命的危重成人及1岁以上儿童使用奥司他敏和扎那米韦静脉注射制剂。

3.3药物警戒 欧洲药物警戒系统有效地监测了H1N1大流行流感疫苗和抗病毒药物的安全性。有效地应对了突然增加的自发不良反应报告，并迅速提供了高质量的信息，以支持检测和评估潜在的安全问题。

一旦疫苗获得批准和使用，所有制造商均按照商定的时间表提供了简化的PSUR，并同意进行适当的上市后安全研究。

在EudraVigilance（欧洲药物疑似不良反应的信息系统）及时收到的药物自发不良反应报告，由EMA出具EudraVigilance反应监测报告［5-6］，并每周向所有成员国传送，为NCAs提供欧洲视角的数据解释。

成立了大流行病药物警戒快速反应专家组（Pandemic Pharmacovigilance Rapid Response Expert Group，PREG），每周评估安全信号，回应卫生部的关切，并提供沟通建议。NCAs利用欧盟快速警报和非紧急信息系统，基于本国报告的不良反应，迅速沟通相关安全关切。PREG立即关注了这些安全问题。

药物警戒信息发布在EMA的网站上，包括最新报告。此外，许多NCAs还创建了一个专门针对大流行病的网站，提供有关不良反应的信息和其他有用网站的链接。

3.4沟通交流

从2009年4月29日星期三网站发布第1个与大流行流感有关的新闻开始，EMA相继提供了H1N1大流行流感管理活动所有主要环节的信息。

关于大流行病和在人口中使用大流行疫苗和抗病毒药物的科学信息最初非常有限，随着形势的发展迅速累积。在大流行的早期阶段，沟通活动主要集中在抗病毒药物上。自2009年7月起，对大流行流感疫苗的评估成为焦点，随之越来越多的新的信息也以多种不同形式提供，包括解释性科学文件［7-8］、出版物、问答文件和网站发表的新闻稿等。

大流行期间的高度不确定性是所有参与大流行病管理的各方面临的共同挑战。EMA开展工作的背景是公众非常需要和期望得到明确的公共卫生建议，如在儿童和孕妇中的使用建议，或给药剂量建议。与此同时，“滚动审查”的性质意味着资料一旦获得即被提交和评估。因此，在评估过程的早期阶段，CHMP必须采取谨慎的科学建议，尽管这些建议并不总是完全符合利益相关者的期望。

3.4.1微网站 从2009年9月26日起，EMA设立了一个专门的微型网站，在入口页面上显著标记大流行高峰期间的活动情况，旨在提供对该机构所有新闻的直接访问，并以对公众友好的方式提供详细的背景信息，说明EMA在管理大流行流感方面的作用以及疫苗和抗病毒药物批准及监督的管理程序。这个微型网站应用广泛，2009年11月访客数量达到顶峰（最受欢迎页面点击量约5万次）。

3.4.2产品信息 每一种疫苗的产品信息均以欧盟所有官方语言进行编写，从机构主页可以方便访问到。该机构实施了即时公布和不断更新审评意见的程序，确保整个欧盟医生和患者从中获取最新产品信息。此外，在发表意见时还公布了产品信息的变更情况，目的是使网站用户能够清楚地了解到产品信息随着“滚动审查”的演变过程。此外，EMA还加快出版所有大流行药物的欧洲公共评估报告（European Public Assessment Reports，EPARs），持续提供关于审评意见的科学依据的信息。

3.4.3大流行药物警戒更新 在2009年12月至2010年8月期间，EMA在其网站上发布大流行药物警戒的更新信息（每周更新1次，在2010年3月后每2周更新1次），提供暴露估计数、EudraVigilance中可用的药物警戒数据摘要和信号审查结论。以前所未有的透明度和开放度提供了相关不良反应报告及其评估的资料。事实证明药物警戒更新报告是处理大流行疫苗和抗病毒药物安全问题的一个非常有效的工具。EMA收到的几乎所有与安全有关的问题均可以根据报告作出答复。

3.4.4早期通知系统 在发布通讯材料之前，EMA利用其内部“早期通知系统”，通知欧洲监管网络的合作伙伴以及欧盟委员会和其国际伙伴［9-10］，通常在CHMP会议召开前1周。早期通知系统涉及欧盟委员会、ECDC、NCAs、WHO和非欧盟监管机构，包括瑞士药物管理局、美国FDA和加拿大卫生部等。

4 经验总结

2009年H1N1流感大流行检验了以前制定的准备计划，EMA从其活动中吸取的主要经验如下。

4.1准备

准备计划成功地促进了大流行疫苗的供应。但仍有一些方面需要调整和改进。

4.1.1“模拟”方法 应审查“模拟”办法，使之具有更大的灵活性，不单适用于WHO宣布的大流行病第6阶段，也适用于不同严重程度的不同大流行病情况（视是否具备适当的严重程度指标而定）。所选择方法应该有内置的审查机制，以便在获得更多的关于疾病、目标群体和严重程度的数据时促进适用性。今后EMA的计划应纳入可与WHO各阶段（大流行前后）相联系的适当触发点，并继续根据任何经修订的WHO和欧洲大流行病指导的补充需要，修订EMA准备计划。

所采用的策略应确保在所有可能的目标群体中更充分地获得不同潜在大流行性流感毒株的数据，必要时可使用佐剂。虽然公认大流行流感疫苗株是新的，但了解不同目标群体对不同毒株的免疫反应，可帮助预测使用大流行毒株的适当疫苗的最佳设计，从而在获得使用新毒株的临床试验数据前提出剂量建议。在提供关于清晰明确的使用条件信息与获得在所有目标群体中大流行毒株的完整数据之间仍存在公认的差距。即使在这一过渡时期，上述措施也应缩小这一差距，并帮助提出更好的建议。

应建立能够进一步加快大流行疫苗批准的机制，尤其是应更好地协调毒株和试剂的供应；标准化临床试验程序，以确保及时开始试验和更早获得数据；促进在欧盟当地管理的伦理批准，特别是为儿童和孕妇进行的研究。在大流行期间，还必须尽早获得关于病毒株、疾病严重程度、对新毒株的先天群体免疫情况以及季节性/其他流感疫苗的交叉保护数据，以指导疫苗选择和接种策略，与ECDC和WHO开展讨论，以便更清楚地了解如何实现这一目标。

此外，EMA应与欧共体一起审查拟定策略的法律监管框架，以确保批准大流行疫苗的立法规定能够适应必要的变化，并仍然能够以透明的方式支持迅速获批。

4.1.2执行层面 应审查在大流行病期间的日常工作程序，特别是大流行病工作团队和PREG的运作方式，以及他们与各委员会和其他工作组的联系，以便加以优化。还应审查处理上市许可持有人和申请人提交资料的程序，以及在“滚动审查”中评估这些资料的程序，以便能够对其加以修改来最大限度地利用EMA和合作伙伴NCAs的现有资源。

4.2合作 欧盟各伙伴（包括欧共体、NCAs、EMA、ECDC和国家公共卫生机构（National Public Health Agencies，PHAs）的各自角色需要明确并清楚传达。在2009年H1N1大流行之前，EMA与欧盟成员国的公共卫生当局没有建立联系，而这些当局也不是机构的主要受众。在大流行病期间，机构通过一个由欧共体协调的小组与欧洲PHAs进行了沟通。在规划适当的监管策略时，与PHAs就在特定时间点（包括大流行前、大流行期间和大流行后）选择疫苗以及相应的目标接种群体方面进行讨论至关重要。

欧盟主要利益有关方之间需更好地协调沟通活动。同时有必要采取共同策略，如疫苗接种战略和数据收集系统（接种人数、疫苗效力、怀孕登记和疾病发病率背景）。

欧洲药品质量局等主要合作伙伴的更多参与将有助于处理大流行流感疫苗批签发、疫苗效力检测以及审查大流行疫苗免疫应答评估标准等有关问题。

与WHO建立信息共享协议，优化合作并保障今后更密切的工作关系。疫苗生产中遇到的一些瓶颈是毒株和试剂的可用性，今后应与WHO讨论如何改进这一点。

建议欧盟监管机构与其他国际组织保持高度的沟通，并与之签订保密协议，以便在大流行期间建立良好的信息交换。从长远来看，这将有助于对大流行流感疫苗的要求更加协调一致。

4.3传播 传播活动旨在向医疗专业人员和患者提供最新信息，但尚不清楚这一目标是否实现。除产品信息外，所有其他可用的通信文件（例如新闻稿、问答文件、参考文件）仅以英文提供。但今后医疗专业人员和患者获得这类信息的途径需要加以解决。

医护专业人员被认为是传播有关疫苗和抗病毒药物的可靠信息的关键。EMA应与其医护专业人员工作组密切合作，探讨医护专业人员的特殊需要和关切，并在设计未来传播方案时解决这些问题。

EMA也收到大量媒体采访的请求。应确保有一批训练有素的发言人，他们可以代表机构向媒体发言，并能简单地解释机构的活动。

4.4研究 在新的大流行暴发之前，需开展研究活动，包括衡量接种流感疫苗后免疫应答状况的新技术和血清学检测方法，研究流感疾病本身，以及大流行期间安全信号的有效检测方法。但这些均不在EMA职权范围内，因此有必要与包括欧盟执委会研究总署（DG Research）在内的有关方进一步讨论，以实现这一目标。

建立和资助欧洲基础设施（网络、共同方法、数据共享）建设，以便对疫苗的安全性和有效性进行独立于产业界的研究，这是一个需要进一步考虑的因素。

建立一个多国疫苗协作网络的潜在好处得到充分证实。其可以评估疫苗可预防疾病的负担和潜在不良后果的流行病学，快速评估安全信号，估算疫苗的使用、收益和风险，并及时评估公共卫生措施的有效性。

5 改进计划

基于本报告所确定的经验教训，EMA正在建议如何提升另一场大流行病发生时的防范能力。这些改进旨在进一步缩短批准大流行疫苗的时间；确保迅速获得关于流行疾病和各种目标群体对含有这种毒株的疫苗的免疫反应的更多信息；优化免疫剂次。从而更好地指导在未来大流行中的药物使用。

EMA也着手审查其大流行准备计划。由于EMA的准备计划仍然是作为WHO和欧共体防备计划的补充文件，因此这项审查任务的最终完成将取决于对上述关键文件的可能修订。下一步活动主要如下：①修订关于大流行疫苗快速批准的科学和程序准则，其中包括对“模拟”策略的审查；②根据WHO和欧盟的大流行病指导文件修订情况，审查机构的大流行计划和相关工作指导；③加强与所有欧洲利益有关方（EC、成员国、ECDC、EDQM）和国际利益相关方（如WHO）的交流合作；④EMA和CHMP药物警戒工作组审查大流行疫苗的核心风险管理计划；⑤与ECDC和成员国合作，参照2009年H1N1大流行的经验，在未来大流行的背景下修订“欧洲甲型H1N1流感疫苗安全监测战略”；⑥与ECDC讨论成员国积极贡献的其他活动的有关建议（如疫苗覆盖率数据、免疫登记等）；⑦更新大流行沟通计划，以更好地界定EMA在大流行背景下与其伙伴和利益有关方在沟通方面的作用和责任。

6 小结

一定程度上应对大流行危机的目标是快速开发和批准安全有效的抗病毒药物及疫苗上市，以限制大流行的持续时间和致命性。总结EMA对抗H1N1大流行的关键经验可能是充分的危机准备计划，清晰明确的职责、管理、程序和沟通制度或原则，保证工作的高效性；在制度基础上与各相关方之间迅速沟通并及时、透明地分享相关数据和合作；创新的模拟疫苗概念和“大流行核心档案”疫苗评估方法，保证安全有效的前提下极大缩短审批时限；加强上市后不良反应监测和安全性研究。自WHO于2020年3月11日正式宣布新冠肺炎成为“大流行”，全球形成协同应战的共识。事实证明，创新、公平和全球合作将是有效应对新一轮疫情的3把钥匙［11］。在此过程中，每个国家也均在探索本国最佳解决方法，国际上也会逐步探索出全球的解决之道，中国基于强大且卓有成效的防控体系以及走在世界前列的疫苗研发进度将有望为世界做出贡献。