立体定向放射联合靶向治疗肝癌脑转移1例

王雅迪， 李学军， 王宏伟

1.内蒙古医科大学附属医院 放疗科，内蒙古 呼和浩特 010050；2.中部战区空军医院 消化内科，山西 大同 037006

1 临床资料

患者男性，57岁，乙肝病史26年，于2019年2月体检时发现甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)升高至873.9 ng/ml，r-谷氨酰转肽酶156 U/L，上腹部增强磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示肝右叶前段结节型肝癌，诊断为原发性肝癌、慢性乙肝。2019年2月28日行肝S5段肿瘤切除+胆囊切除术(并射频消融)。病理：(肝S5段)肝中-低分化肝细胞癌伴出血、坏死，肿瘤大小2.5 cm×2.0 cm×1.6 cm，癌组织未侵犯肝被膜，见脉管内癌栓(少于5处)，断端未见癌组织，周围肝组织呈结节性肝硬化改变。免疫组化：肝细胞(+)，精氨酸1(+)，角蛋白18(+)，角蛋白19(部分弱+)，Ki-67(+55%)。2019年5月腹部MRI示肝癌术后肝左叶富血供小结节，考虑新发病灶，AFP 127.35 ng/ml，于2019年6月14日行数字减影血管造影引导腹腔动脉灌注化疗+肝动脉化疗栓塞术。2019年7月复查AFP明显增高，行3个周期卡瑞利珠单抗免疫治疗，同年8月因出现间断头晕，查头颅MRI示左侧小脑占位，于2019年11月行脑转移瘤射波刀治疗，治疗后头晕及恶心呕吐症状缓解，同期行阿帕替尼单药靶向治疗40余天，后因肝腹水停药。2020年4月患者无诱因出现左侧颜面部麻木、吞咽困难并逐渐加重，头颅增强MRI示左侧海绵窦区、斜坡占位，考虑转移瘤，病程中患者出现左侧上眼睑下垂伴眼球活动障碍及吞咽困难，于2020年5月5日行首次立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy，SRT)(图1)，同时再次行阿帕替尼治疗。2020年6月查头颅增强MRI示左侧顶骨受累，于2020年6月8日再次行SRT(图2)，此时患者吞咽困难、左侧上眼睑下垂及眼球活动障碍已明显好转，临床症状仅为左眼外展不能。后于2020年7月开始规律行免疫联合靶向治疗(卡瑞利珠单抗200 mg+阿帕替尼250 mg维持)，后行3个周期免疫联合奥沙利铂化疗(卡瑞丽珠单抗200 mg+奥沙利铂160 mg)，2020年10月初复查头颅增强MRI提示左侧顶骨病灶进展，新发病灶，于2020年10月23日行第3次SRT(图3)，此时患者临床症状为左侧颜面部轻度麻木，左侧眼球外展不能。3次SRT后均给予患者甘露醇、激素脱水及对症治疗。2021年3月16日复查头颅MRI，海绵窦区及颅骨转移病灶均控制良好(图4)，但患者于2021年3月21日因肺感染病死。

2 讨论

肝癌是世界范围内最常见的致命性恶性肿瘤之一[1]，发病率和病死率均较高，90%以上为肝细胞癌，其预后不佳，只有5%～15%的患者有机会接受手术切除治疗，目前，化疗及免疫治疗为其有效治疗方式[2]。肝细胞癌伴脑转移的发生率低，约为0.2%～2.2%[3]。而陈国彬等[4]从“美国国立癌症研究所大型肿瘤登记注册数据库”中筛选了36 091例诊断为肝细胞癌的患者，其中，有120例患者出现脑转移，发病率约为0.33%，中位生存期仅7个月；无外科手术、无化疗史及有放射治疗史是肝细胞肝癌发生脑转移的独立危险因素。该病目前尚无最佳治疗方法，血脑屏障的存在导致化疗效果极为有限，尽管肝细胞癌脑转移的预后极差，大部分患者只能接受姑息治疗，但积极手术或联合放射外科治疗可以在一定程度上延长患者的生存时间，并提高其生活质量[3]。但颅内特殊位置的转移性肿瘤，如海绵窦区肿瘤，通常认为是难以全切的[5]，又因晚期恶性肿瘤患者的特殊性，目前出于保护认知功能及提高患者生活质量的目的，SRT可以在一定程度上替代全脑放射治疗[6]。

脑转移瘤的分布与各区域血流量有关，有研究报道，约80%脑转移瘤发生在大脑半球(大脑中动脉供血区域)，15%在小脑，5%在脑干[7]。海绵窦区及颅骨转移极为罕见。Morais等[8]报道了1例肝癌海绵窦区转移患者，为海绵窦区并颅骨转移，并采取了与笔者相同的治疗方法，即SRT、皮质类固醇激素与靶向治疗，但并未明确报道患者的治疗方案及生存时间。颅骨转移性肿瘤主要源于肺癌、乳腺癌、女性宫颈癌、男性前列腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌及胃肠道恶性肿瘤，肝癌转移较少见[9]，但颅骨肿块可以作为肝细胞癌的首发症状出现[10]。肝癌颅骨转移的预后极差，Hsieh等[11]针对肝癌颅骨转移的一项研究中报告的68例患者，中位生存期仅8.9个月(6 d至108个月)。Miyabe-Nishiwaki等[12]研究发现，发生颅骨转移的研究对象的顶骨区比枕骨区更易受累。

治疗方面，因肝癌脑转移的患者较为罕见，目前尚无标准的治疗方法，Han等[10]建议对于可触及的病灶行手术切除治疗，同时可结合放化疗杀灭微转移灶。Wang等[13]对1例肝内胆管癌患者行病变处枕后颅骨切除术，术后1个月行吉西他滨+奥沙利铂化疗，术后6个月患者仍存活。但本例患者因一般状况较差，未行手术切除治疗，采取放射治疗联合靶向治疗及化疗，自发现颅骨转移至患者病死历时11个月。

综上所述，笔者认为，对于无法手术的肝癌颅内及颅骨转移，立体定向放射治疗结合靶向治疗是一种有效的治疗手段。