膜性肾病药物治疗研究进展

郝凤杰， 郭 珲， 焦艳艳

1.山西医科大学 第二临床学院，山西 太原 037000；2.山西医科大学第二医院 肾内科，山西 太原 030001

膜性肾病通常起病较隐匿，可导致成人、小儿肾病综合征，危害严重[1]。临床多采取药物治疗膜性肾病，以免疫抑制剂较为常用，包括类固醇类激素、类固醇烷化剂、钙调神经磷酸酶抑制剂。关于膜性肾病治疗相关报道较多，但选择何种方法并未统一，笔者对该病治疗药物作一综述。现报道如下。

1 膜性肾病发病机制

目前，临床将膜性肾病分为两类，一类为特发性膜性肾病，主要病因仍不明，约占80%；另一类为继发性膜性肾病，一般可由恶性肿瘤、细菌及病毒感染、肾毒性药物、自身免疫性系统导致的疾病及其他因素引起，约占18%～20%。膜性肾病早期主要表现为肾病综合征相关的症状，如低白蛋白血症、大量蛋白尿、高脂血症及水肿等，病理上可表现为肾小球基底膜上皮细胞中可见细胞上皮和免疫染色复合物的连续沉积伴基底膜上皮弥漫性的细胞增厚，光镜下显示可见气泡状结构外观和细胞棘突状外观形成。此外，IgG(特别是IgG4)和免疫染色复合物在细胞免疫染色上分别细胞沿肾小球基底膜方向呈颗粒状纵向排列，在电子显微镜下显示细胞上皮下电子致密物的连续沉积。目前，关于膜性肾病的发病机制仍不清楚，所了解的发病机制很大程度上基于海曼肾炎模型的研究[2]。

关于膜性肾病的临床发病机制是否涉及上皮下细胞免疫蛋白复合物的形成具体尚不清楚。膜性肾病发病机制主要存在3种假说。(1)预先准备形成的上皮下免疫蛋白复合物。肾小球内壁压力增高及带负电荷的毛细血管内壁使多数大中分子的免疫蛋白质不能通过整个肾小球进入毛细血管壁，典型为狼疮肾炎[3]。在多种系统性红斑狼疮早期患者中还可发现预先形成的多种免疫抗体复合物，包含对双链蛋白DNA、组蛋白、核糖体和核蛋白等的免疫抗体。此外，循环液中免疫复合物的利用水平与人体疾病免疫活动密切相关。在狼疮肾炎患者中可检测到肾小球毒素淋洗液中含有的抗DNA和非抗DNA型的免疫抑制复合物，可以说明肾小球内免疫复合物的大量沉积反映了一种预先形成的免疫抑制复合物。(2)原位免疫复合物的形成。血液循环系统中的各种致病免疫抗原首先定位或直接植入肝及肾小球等部位，然后与免疫抗体结合形成免疫原位或免疫抗体复合物，并且合并沉积。有研究报道，急性肾小球肾炎发病与一种乙型肝炎病毒相关[4]。此外，在继发性膜性肾病患者的免疫抗原沉积物中还发现了丙型肝炎中的病毒免疫抗原、幽门螺杆菌抗原、肿瘤抗原、甲状腺球蛋白等。(3)自身免疫抗体与足细胞膜上的抗原结合，使自身免疫抗体复合物在人体上皮下发生沉积。免疫补体复合物的异常形成可能引发补体的细胞激活，进而导致肾小球功能损伤。

由于感染、心血管事件或恶性肿瘤等相关原因，特发性膜性肾病的临床发病率逐渐升高，其补体免疫系统的发病机制备受关注。特发性膜性肾病的补体免疫发病机制针对自身免疫抗原的补体免疫系统被直接激活，产生具有IgG4激活性的补体抗体系统[5]，增加膜屏障通透性，形成蛋白尿。此外，有研究发现，存在抗磷脂酶a2受体抗体(PLA2R)与特发性膜性肾病有关，一些继发性膜性肾病患者，如慢性结节病、乙型肝炎、其他甲型病毒感染、癌症、狼疮肾炎患者PLA2R抗体均呈阳性[6]。这些典型的疾病通常可归结为继发性疾病或与PLA2R相关因素的膜性肾病共存，提示PLA2R抗体在膜性肾病患者中阳性率较高，在膜性肾病诊断方面具有较高的特异性。此外，血液中PLA2R抗体水平可能与肾功能预后有一定的关系。Tomas等[7]研究报道，约10%人类抗 PLA2R 抗体阴性患者血液中存在血小板反应蛋白结构域 7A(THSD7A)抗体。国外研究报道，THSD7A与其自身抗体共同定位于足突裂孔隔膜，可改善蛋白渗透性[8]。临床发现，THSD7A、PLA2R是膜性肾病的两大主要靶抗原，THSD7A多沉积于PLA2R阴性膜性肾病患者的肾足细胞，且THSD7A 可与 PLA2R在膜性肾病患者中共存，呈现双阳性，血清学抗体水平检测对疾病活动性评估有一定的指导意义[9]。

2 膜性肾病的诊断

目前，膜性肾病的诊断仍依赖于肾活检[10]，电镜下可观察到上皮下周围免疫细胞复合物超微结构沉积的存在。Churg等[11]描述了膜性肾病4个超微结构的4个阶段:第1阶段，上皮下周围存在分散或有一定规律方向分布的小分子免疫细胞复合物形态的电子致密透光沉积物；第2阶段，在基底膜上皮下周围可看到突出的新型沉积物；第3阶段，新的基底膜包围沉积物；第4阶段，沉积物电子密度逐渐丢失，沉积物电子密度丢失，基底膜增厚，继而出现不规则的新型电子密度透光沉积区，在光镜下可观察到弥漫性整体毛细血管壁增厚，而肾小球细胞的增生无明显改变。

继发性膜性肾病多由自身免疫系统性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等)，恶性肿瘤(肺癌、前列腺癌和恶性肿瘤血液病)，感染(慢性乙型、丙型肝炎)等导致。诊断特发性膜性肾病应先排除继发性膜性肾病。特发性膜性肾病和继发性膜性肾病的本质区别可以通过IgG亚类来说明[12]。富含IgG4(有时包括IgG1)的沉积物，是特发性膜性肾病疾病早期的主要特征。相比之下，在继发性膜性肾病中则较多见IgG1、IgG2和IgG3。此外，IgG、IgM、IgA、C3和C1q在继发性膜性肾病中也具有一定的特异性。

3 膜性肾病的临床特征

大量蛋白尿是膜性肾病的典型表现，其中约70%～80%患者可同时发生肾病综合征。由于膜性肾病的发展通常较缓慢，多数患者在首次确诊膜性肾病时肾功能常处于正常或略有下降的阶段，若肾功能突然恶化，则有必要立即排除相关叠加的疾病[13]，如急性型肾炎中新月体型肾炎的形成、突发的双侧肾静脉血栓等。

4 膜性肾病的药物治疗

膜性肾病药物支持治疗包括ACEI/阿糖胞苷治疗、降脂药物和降压药物治疗[14]。近期发布的《肾病：改善全球预后》指南中明确提到了使用免疫抑制剂的以下情况[15]：(1)经过至少半年的降压和降蛋白尿观察期，尿蛋白排泄量>4 g/d，并且维持在基线水平50%以上，无下降趋势；(2) 肾病综合征相关疾病、致残或危及生命的症状出现；(3)血清肌酐水平自开始诊断为肾病综合征之日起的6个月内，每年约增加30%；(4)对于肾病综合征血清肌酐>3.5 mg/dl，肾小球滤过率>30 ml/min，肾体积明显缩小或伴有严重的潜在威胁生命感染的患者，根据临床经验，不建议采用免疫抑制疗法。

4.1 类固醇类激素 使用类固醇类激素作为一线药物治疗肾病综合征仍在讨论中[16]。既往研究报道，多数肾病综合征患者应用类固醇在1年内可得到缓解[17]。另有研究报道，对于膜性肾病患者，单一口服类固醇激素的疗效并不优于相关的对症治疗[18]。

4.2 类固醇烷化剂 有学者提出，类固醇烷化剂治疗膜性肾病的方案，其6个月治疗方案包括每日、每次口服苯丁酸氮芥(0.2 mg/kg)/环磷酰胺(2.0～2.5 mg/kg)，每月与皮质类固醇交替进行联合治疗 (静脉注射甲泼尼龙1 g/d，持续3 d，然后口服泼尼松龙0.4～0.5 mg/kg/d)[19]。这种两类药物联合治疗方案通常用来治疗膜性肾病，被称为“庞氏方案”[20]。对于蛋白尿而肾功能正常的患者，皮质类固醇和烷化剂的交替配合使用比其他支持药物疗法更有效，主要可以减少蛋白尿排泄。烷化剂应用效果较好，但存在一定不良反应，包括细菌及病毒感染、急性骨髓抑制、出血性膀胱炎、不孕和恶性肿瘤，限制了烷化剂的使用。因此，考虑到烷化剂的一些风险，使用时应做到个体化。有研究认为，只有在肾功能出现突发的恶化、持续低白蛋白血症、肾病综合征并发症(如细菌性感染和动静脉血栓形成)发生时，才酌情使用免疫抑制疗法[21]。

4.3 钙调神经磷酸酶抑制剂 钙调神经磷酸酶抑制剂是诱导治疗的一种有效且重要的替代物[22]，缓解率在80%左右。氯化萘用于治疗其他免疫抑制剂(包括烷化剂)无反应的患者效果较好[23]。氯化萘的抗蛋白尿作用在早期较明显，若3个月内患者蛋白尿症状未缓解，3个月后出现显著反应的概率也较低。此外，应用钙调神经磷酸酶抑制剂后复发也是公认的常见问题，约1/2的患者在停药后1年内出现复发。

4.4 利妥昔单抗 利妥昔单抗又名美罗华，是一种小型嵌合鼠/人单克隆免疫抗体，通过作用于靶向B淋巴细胞上的CD20表面抗原，选择性地耗尽这些细胞。值得注意的是，CD20在多数不同类型的B淋巴细胞(如前B细胞、未成熟B细胞、记忆B细胞、生发中心B细胞等)上表达，但在浆母细胞和浆细胞上通常不表达[24]。B细胞的异常在膜性肾病发病机制中具有重要作用。有研究表明，反应性B细胞产生免疫球蛋白，其沉积于患者肾小球基底膜，受损的肾小球滤过屏障，形成蛋白尿[25]。能够干扰B细胞产生免疫球蛋白的特异性药物在治疗特发性膜性肾病中效果显著。有研究报道，利妥昔单抗免疫抑制治疗2年后，膜性肾病患者的蛋白尿减少了60%～80%[26]。利妥昔单抗治疗膜性肾病在缓解蛋白尿发生方面与环孢素治疗效果接近，原因可能为利妥昔单抗可以选择性的使B细胞衰竭，因此，利妥昔单抗可能是治疗膜性肾病更有效的方法。利妥昔单抗可抑制B 细胞，治疗难治性肾病综合征效果较好[27]。一项随机试验比较了利妥昔单抗和对症支持治疗对膜性肾病患者的治疗疗效，结果发现，利妥昔单抗治疗3个月后可明显降低PLA2R抗体及蛋白尿水平，其治疗膜性肾病效果优于对症支持治疗[28]。此外，利妥昔单抗可能有直接保护足细胞的作用，其可调节酸性鞘磷脂酶、鞘磷脂磷酸二酯酶酸性3b蛋白活性，稳定肌动蛋白细胞骨架，防止足细胞的凋亡[29-30]。由于利妥昔单抗的适当治疗期和一些急性并发症仍不清楚，该药物的安全性、适当剂量和长期治疗效果尚不清楚。

5 小结

目前，临床上关于膜性肾病发病机制尚不清楚，其诊断主要依赖于肾活检，患者大多起病隐匿，大量蛋白尿是此类患者的主要临床特点，若早期未及时诊断并给予针对性的治疗易发展为肾病综合征。临床治疗膜性肾病主要包括常规的药物支持及免疫抑制剂治疗等方式，其中，免疫抑制剂(固醇类激素、类固醇烷化剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗等)存在一定的不良反应，因此，临床可根据患者病情及临床实际选择治疗方式，以促进患者病情康复，保证用药安全及疗效。