IgA肾病的机制研究进展*

王英明，李建省，闫燕顺，程建林，张雯年，康桂兰

1 甘肃中医药大学 甘肃兰州 730030

2 甘肃省中医院 甘肃兰州 730050

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN） 是以肾小球系膜区IgA（IgA1分子为主）或者含IgA1免疫复合物（（IgA1-IgG-IC）沉积导致了炎症和肾小球损伤为特征的一种原发性肾炎[1-2]，临床以血尿、蛋白尿、腰痛、和肾功能的损伤为主要表现[3]，该疾病是一个相对良性的过程，在大多数患者中呈缓慢地长期的发展，随着研究的深入，我们对IgA肾病中西医发病机制取得了重大研究进展，对于延缓肾功的衰竭，延缓疾病进展有非常重要的意义，现综述如下。

IgA性质

IgA是人体最多的免疫球蛋白之一，主要负责黏膜免疫，其功能是防止大量微生物、药物及环境抗原对机体造成损害[4]。健康人血清IgA主要以单体和二聚体形式在骨髓中产生，但血清中以单体IgA为主。人类IgA可分为IgA1和IgA2两种亚型，它们均可以以单体（mIg1）和多聚体（pIgA）的形式存在。单体IgA很少参与全身免疫反应，并且无法完全激活经典的补体途径，所以健康人群血清IgA水平与疾病并无直接关系[5]。IgA在免疫系统中有双重作用，既参与了免疫抑制作用，也是炎症性疾病的致病因素，这与IgA结构变异或者与抗原抗体结合有关。血清单体IgA在生理学中的主要作用是通过其Fca I型受体（或CD89）诱导抑制功能，从而在免疫系统中起强大的抗炎作用[6-7]，FcaRI受体是抑制或诱导炎症的双功能受体，未复合（不含抗原）的单体IgA诱导与CD89的低亲和力相互作用，不完全的ITAM磷酸化和酪氨酸磷酸酶SHP-1的募集导致多种异源受体的抑制和细胞失活，从而阻止自身免疫，这被定义为抑制性ITAM。相反，高亲和力的IgA循环免疫复合物诱导受体交联，导致ITAM完全磷酸化（称为激活ITAM），随后募集激酶（Syk），导致炎症反应所必需的持续细胞激活，引起自身免疫性炎症[8]。

IgA肾病机制

1 IgA的异常糖基化

研究表明，外周血液循环中的IgA水平高低与肾小球系膜区IgA的沉积并无直接关联，且与IgA肾病的严重程度无关，仅有一些IgA分子的糖基化是异常的，我们称之为半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1），其具有特殊亲和力，在肾小球系膜组织中蓄积到一定程度，才有可能引发IgA肾病[9]，IgA1糖基化异常导致其结构异常和功能变化，IgA肾病患者血清IgA在其IgA1O-聚糖链出现异常，表现在IgA1聚糖链区半乳糖化发生障碍使O-聚糖链缩短的频率增加[10-11]。使IgA1分子更容易自身聚集及与IgG抗体形成抗IgA1聚糖链抗原抗体复合物，有助于 plgA巨分子聚集及IgA免疫复合物（IgA-IC）形成，使IgA在系膜区沉积[12-13]。

目前半乳糖化的原因至今尚未清楚。研究表明IgA1的糖基化是在高尔基体完成的，Gd-IgA1的合成可能是高尔基体翻译后糖基转移酶的表达与活性异常有关。目前已发现β1，3-半乳糖基转移酶和α2，3唾液酸转移酶与此相关[14]。IgA肾病患者的循环淋巴细胞中β1，3-半乳糖基转移酶活性下降和α2，3唾液酸转移酶活性增加使细胞产生缺乏半乳糖的聚合IgA1，β1，3-半乳糖基转移酶与特异性伴侣（Cosmc）蛋白的辅助有关，Cosmc对于IgA肾病患者B细胞中糖基转移酶的稳定性和酶活性至关重要[15]。

2 Gd-IgA1相关免疫复合物的形成

在循环血液中，多种原因导致了致病免疫复合物的形成，包括Gd-IgA1的聚集、Gd-IgA1与受体或抗体形成复合物、与食物或环境或有病原体抗原形成含Gd-IgA1的免疫复合物、Gd-IgA1直接结合到肾小球系膜区[6]。

有关研究表明血清中Gd-IgA1升高与IgA肾病有关，血清中Gd-IgA1的升高一定程度，或聚集或产生Gd-IgA1-IgA复合物时会导致IgA肾病，IgA大多与IgG形成的免疫复合物，抗体需特异性识别Gd-IgA1末端的N-乙酰半乳糖胺（GalNac），IgA1铰链区的游离O-糖苷（N-乙酰半乳糖胺残基）被免疫系统认为是抗原性新表位，它们被抗体靶向，具有非常重要的亲和力，形成的IgA-IgG复合物与IgA肾病相关[16-17]。人骨髓IgA Fc受体（CD89）是IgA1的特异性受体，CD89是一种由人单核/巨噬细胞表达的蛋白，CD89与改变的多聚IgA1结合，导致循环中IgA可溶性（s） CD89形成sCD89-IgA复合物的形成，IgA1和可溶性CD89使循环免疫复合物在系膜区具有肾原性，最终导致肾脏沉积和局部损伤[18]。严重型患者血清IgA-sCD89复合物水平降低，血清IgA s-CD89复合物最近被认为是疾病进展的标志，sCD89-IgA 水平随年龄增长而上升，与 IgA 肾病病程长相关；sCD89-IgA 水平在低年龄组的 IgA 肾病中具有指示意义，并能提示初发 IgA 肾病的组织病理轻重程度[19]。

食物中的过敏原也参与了IgA肾病，临床报道，IgA肾病患者给与低过敏原食物后，临床症会缓解[20]。人类食物中的蛋白含有过敏原，它们参与IgA系统免疫反应，可形成循环的食物抗原-IgA复合物[20]。IgA与食物抗原结合使免疫复合物的大小增大，IgA肾病致病免疫复合物较大（>800kD），可能无法进入肝脏与清除IgA1的去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）接触，故能加速IgA肾病病程。因此，IgA肾病患者因避免摄入食物抗原-IgA复合物过敏原的食物[21]。

IgA系统是黏膜防御部位的重要因素，研究表明肠道黏膜损伤会增加IgA肾病的发病率。肠道黏膜免疫耐受缺陷会促使菌群失调，肠道屏障发生改变，有利于内毒素经肠道屏障吸收入体内，从而使异常糖基化的IgA1产生过多，最终导致肾小球系膜区IgA1沉积，这种被称之为IgA肾病的肠-肾轴[22]。研究发现改变粪便菌群可使其微生物减少，可减少胃肠道炎症，从而可减少肾小球系膜区IgA1沉积[23]。

3 IgA的清除

IgA的清除是肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR） 识别，并结合O聚糖末端的半乳糖基，清除循环中IgA1分子，IgA1分子通过脱唾液酸糖蛋白受体在肝细胞内代谢、降解、分泌至胆汁中排出[24，25]。由于Gd-IgA1的半乳糖缺失不能被受体识别及摄取后清除，血清IgA间隙的另一个机制是网状内皮系统，其主要是通过CD89与单体、二聚体IgA1和IgA2结合，通过MC受体介导的IgA沉积物的细胞内吞作用和分解代谢作用而清除[26]。

4 IgA1免疫复合物沉积与肾损伤

多项研究表明，IgA复合物可诱导系膜细胞活化，IgA1复合物诱导细胞内Ca2+、磷脂酶C （PLC）-γ1的激活增加，肌醇三磷酸（IP3）和蛋白酪氨酸磷酸化的产生，使系膜细胞释放IL-6、IL-8、IL-1β等细胞因子，还释放促纤维化转化生长因子（TGF-β），能增殖和合成细胞外基质蛋白[27]。此外，IgA的异常糖基化可以调节人系膜细胞的整合素表达和血管内皮生长因子合成等功能，这证明肾小球系膜IgA受体的存在可使肾小球系膜细胞在IgA的作用下被激活[28]。此外Gd-IgA1可直接沉积在系膜区，这与转铁蛋白有关，转铁蛋白受体CD71是缺乏半乳糖的IgA1循环免疫复合物沉积的主要受体，其与Gd-IgA1或含有IgA1免疫复合物具有较高的亲和力，使Gd-IgA1沉积在系膜上[29]。整合素a1/b1和a2/b1也是系膜IgA两种受体，在肾小球系膜上易于表达，并与IgA1或含有IgA1免疫复合物结合，沉积在系膜区[7]。炎症是肾损伤的主要病因，肾脏对于局部的炎症反应具有自限性，组织沉积在系膜后，IgA肾病的严重程度还与组织在系膜沉积后触发的炎症反应程度有关[30]。病理切片经PAS染色后，可在肾小球系膜区或旁系膜区观察到有嗜复红免疫复合物沉积，在肾功能不全进展较快，临床伴有血尿的肾活检标本中常常有新月体形成。肾小管间质损害多见肾小管萎缩、间质炎细胞浸润和间质纤维化[31-32]。常见的IgA肾病的生理病理特征还有系膜细胞增生、内皮细胞增生、节段性硬化和粘连及肾小管萎缩或肾间质纤维化[33]。

中医对于IgA肾病的认识

IgA肾病临床以血尿、蛋白尿、腰痛、和肾功能的损伤为主要表现，依据临床表现中医学认为IgA属“尿血”“尿浊”“水肿”等范畴[34-35]。《黄帝内经》言：“邪之所奏，其气必虚”，本病病位在肾络，病机以本虚标实、虚实夹杂为主。本虚为脾肾两虚，气阴亏虚为主，标实为热毒、湿热、瘀血、痰阻等为主，血液的在经脉的正常运行依赖于脾的统摄，肾主藏精，五脏六腑之精皆赖于肾的封藏，脾虚失于统摄，肾虚失于封藏，则见血尿、蛋白尿，长期精微物质外泄，易导气阴虚损，暗耗太过，可见气阴两虚证[36]。在疾病过程中，可因虚致实，机体产生热毒、湿热、瘀血为主的实证，热毒、湿热、瘀血相互交滞，使病情进展加速或恶化，迁延日久可发展为“虚劳”、“关格”、“肾衰”等重证。朱邦贤教授指出肾脏合阴阳于一体，肾阳主司机体气化，其气升，肾阴为精之本，主蛰藏，其气降，IgA肾病病机为肾脏升降失常、清浊不分，脏腑受损为本，邪毒壅阻为标，二者互为标本而发病，治疗上以升清降浊、祛毒透邪为大法，辅以辛温振奋、扶助阳气，补肾益精[37]。邹燕勤教授认为IgA肾病其病位在肾，以气虚和阴虚为本，病程迁延日久可转变为阴阳两虚，标实则以湿、热、瘀为主，病程日久可迁延肺、脾、肝三脏。维护肾气是其治疗的根本[38]。国医大师郭子光教授根据IgA肾病肺脾肾气虚、湿瘀阻络的病机特点，根据患者临床表现出的不同证型及病机，进行分型论治，在治疗上，提出了“人-症-病-证”辨证论治体系，在IgA肾病共性的基础上，强调患者疾病表现出来的个性，采取病证结合的治疗模式，发挥中医辨证论治的优势[39]。高彦彬教授认为IgA肾病属中医“络病”范畴，“络以通为用”，风伏肾络、热毒伤络、湿热壅络、肾络瘀阻、浊毒闭络是IgA肾病的五个基本症候，治疗上治提倡扶正通络以修复肾络结构，恢复肾络功能[40]。

小 结

综上所述，IgA肾病不来自单个致病因素，而是由于多个连续的但不同的致病性因素造成的，包括IgA的性质、IgA的异常糖基化、IgA清除、IgA免疫应答等。肾小球系膜上Gd-IgA或含IgA1免疫复合物的沉积有着不同的反应，沉积的IgA能否引起肾脏损伤取决于IgA与肾组织之间的相互作用，最终决定是否诱发IgA肾病，也决定了IgA肾病在个体中的严重程度、病程进展及最终结果，在西医上只有发现并阻断主要因素，才能更好地延缓IgA肾病的进展，在中医上防治过程中，只有从病变阶段、病变脏腑、病变部位及病理性质，从病症证结合的角度，观其脉症随证治之，才能有效延缓肾功能衰竭。