超剂量用药原理探究及应用方法概说

宋子威，王暴魁

1.北京中医药大学第二临床医学院，北京 100029； 2.北京中医药大学东方医院，北京 100078

当前，临床医生为避免医疗纠纷，常倾向于采取比较保守的治疗策略。比如，虽认同《伤寒杂病论》经方的疗效，却不敢使用经方换算原量[1](按照一两等于15.6 g换算)。

然而同时，临床广泛存在常用药超《中华人民共和国药典》剂量现象。段红福[2]对安阳市中医院2010年4 302张处方进行分析，发现超过75%的常用中药剂量超出了2010年版《中华人民共和国药典》剂量的高限。

关键药味量不达证，影响疗效，同时，常用药味普遍超剂量，可能导致药物浪费。本文由此矛盾现状出发，总结目前临床用药量超《中华人民共和国药典》的可能原因，综合对中药“量效关系”的理解，探讨必要时如何使用大剂量单味药，以求提高临床疗效，减少药物浪费。

1 “大剂量”定义

为求描述客观，本文以2015版《中华人民共和国药典》[3]剂量为标准，将超过《中华人民共和国药典》最大剂量定义为“大剂量”，少数未在《中华人民共和国药典》中提及的药物，则以《中药学》《中药大辞典·中药分册》中药物用量最大剂量为准。此外还需声明，本文仅讨论内服汤剂药物用量，散、丸等剂型、儿科用药、外用药物剂量不属本文讨论范围。

2 超《中华人民共和国药典》剂量的原因分析

临床用药普遍超《中华人民共和国药典》的可能原因大致可归为两类。首先是非医疗相关因素，包括：①如水牛角、穿山甲等药材资源稀缺或价格昂贵，临床需以近效药物替代，替代药物则常需使用大剂量以达同等疗效；②野生药材被替换为种植药材，或在非道地产区种植，导致药效降低，故需增大药物的用量以达预期疗效；③随着就医便捷性增加，人群用药频次、用药量较前增加，因此导致耐药性增加，故需提高药量以达疗效[4]。

此外，用药剂量超《中华人民共和国药典》与医疗因素密切相关。临床医生处方用药多依赖习惯或经验，不熟悉《中华人民共和国药典》剂量，导致常用药普遍超量。或处方“以症聚方”，治疗重点不明确，处方结构不清晰，以量求效。医疗相关因素主要可以总结为医生处方不规范，但临床用药情况与《中华人民共和国药典》规定相差较大，不完全是临床用药的问题，从另一个角度看，也体现了《中华人民共和国药典》规定剂量与临床脱节。《中华人民共和国药典》所规定的用药量范围局限，不能满足临床用药“因天地人制宜”原则的需求。一般临床医生用药量大，存在处方行为不规范的可能性，但可以认为国医大师群体处方不规范的可能性较低，因此以国医大师用药情况与《中华人民共和国药典》进行对比。以“柴胡”为例，2010版《中华人民共和国药典》用量为3～10 g，国医大师的用药量范围为2～75 g，常用剂量范围为3～15 g，最常用剂量依次为10 g、6 g、9 g、3 g、15 g，柴胡药量3～10 g占比79.15%[5]。由此可见《中华人民共和国药典》规定量的局限性。药材品种、产地、获取途径等不同均会影响药物质量，进而影响药效，故临床上，欲达到同一疗效的药物用量不同。《中华人民共和国药典》参考剂量设定过于笼统，没有体现出对药材质量的考虑。并且《中华人民共和国药典》关于参考剂量的制定标准缺乏相关说明，没有提供足够支撑证据，故欠缺说服力，规范临床行为的效力低。

临床医生处方用药时对用药安全及可能发生的医疗事故顾虑颇多，这与当前紧张的医患关系有关，但是此种顾虑心态，在一定程度上也体现了医者对自身技术的不自信，对药物的量-毒-效关系的认识模糊，对药效没有全面把握，故治病不求有功但求无过。

追根溯源，处方是辨证思路的呈现形式，而辨证、用药均是为求疗效。最终处方药味数量可多可少，药性可有毒或无毒，药量可大可小，不应因忌惮处方限制而牺牲疗效，此乃因噎废食之举。当然，亦不可因中药药量的模糊性而盲目追求疗效，大意用药。医者应致力于审慎辨证，充分了解药性，使药与证合，精准用药，以最合适的药味、药量达到最理想的整体疗效。

3 对中药广义“量效关系”的理解

讨论中药用量，根本目的是明确药量与药效、疗效的关系，即“量效关系”。“量效关系”有狭义和广义两层含义。狭义量效关系指的是单味药药量与其药效的对应关系，比如麻黄疏风散寒的功效随其用量增加而增强，柴胡小剂量应用药效为升阳举陷，大剂量则疏肝、退热。广义指的是处方药量与疗效的对应关系，疗效乃处方内药物发生相互作用后呈现的综合效果。

《伤寒杂病论》经方常用药剂量普遍较大，是《中华人民共和国药典》的20.53倍[6]。张锡纯亦有言：“用药以胜病为主，不拘分量之多少。”为求临床疗效，极力主张超大剂量应用中药，并且在此方面具有丰富的临床经验[7]。如此看来，似乎用药剂量大是保证疗效的关键因素。

然而，观察方剂用药量的历史变迁，后世用药剂量变化较大。宋代汤剂用药量与经方剂量相仿，然彼时散剂更盛行，散剂则用药量偏小[8]。金元时期，用药剂量常用范围基本小于《中华人民共和国药典》剂量常用范围[9]。明代常用药物剂量与《中华人民共和国药典》剂量较符合，为《伤寒杂病论》用量的1/10～1/3[10]。就整体而言，大剂量用药并非主流。

经方疗效备受称赞，其剂量却并未得到广泛传承，后世用药量骤减，减量的原因或许在于：经方一直被奉为不传之秘，直至明代方流传开[11]。可是显然，在经方“缺席”的时代，同样有疗效显著的医家，用药量各有特点，后世名家如李东垣等更以用药量小著称[12]。药物剂量小，亦可有显著疗效；而参考现代临床用药情况[2]，药物剂量大不一定疗效显著，综上可以推测，药量并非疗效显著的最重要原因。

王心东分别对《金匮要略》和《伤寒论》含大剂量药物处方进行分析，发现其具有以下特点：①大剂量药味针对主要病机；②处方药味数多为3～7味，药简而力专[13-14]。由此可知，针对主证是经方大剂量用药的关键。进而可以推测，对主证大剂量用药是经方疗效显著的重要原因。

不同医家对用药有不同见解，而药物使用习惯受时代背景影响显著，历史上信息传播途径有限，故医者的用药习惯常受时代、地域局限较大，相较之下，现代医者更具有博采众长的客观条件。大剂量或小剂量用药各有优越之处，关于单味药小剂量使用的适应条件，胡烈[15]进行了总结：①辨证精道，可小剂量用药以拨动枢机；②病情轻浅宜以轻剂取之；③病情不明，可探虚实，方简剂小，以探病情；④虚实夹杂，轻剂祛邪，不伤正气；⑤脾胃虚弱，轻剂缓调；⑥反佐、引经、调和，不应喧宾夺主。

对于量效关系，宋延强等[12]进一步提出“证-量-效”模型，明确“证”对用药量、疗效的决定性作用。在复方处方中，药味与药量构成方剂结构，药味、药量均服务于辨证结果，换言之，方剂结构当根据临床辨证结果而定。在不同方剂结构中，大剂量用药角色不同。典型的方剂结构如《黄帝内经》之“君臣佐使”。《方剂学》以“针对主要病机+大剂量”定义君药，佐君之谓臣，应臣之谓使[16]，处方中各药等级次第分明，治疗重点明确，经方大剂量处方即是此类。此外，当前临床常见“以症聚方”的方剂结构，处方由针对各个症状的药对、小方组成，其对应的辨证思路是各症状在治疗中地位平等，无分主次，对症治疗的各药对、小方各自为政，易呈现为多药味处方。若欲增强对某一症的作用，则同一对症药对小方药物皆予以大剂量。

两种典型方剂结构各有所长，前者治疗重点明确，后者则覆盖较全面，在辨证用药的前提下，两者皆可获得显著疗效。但需要注意的是，调整药物剂量对两者的潜在影响不同：在“君臣佐使”方剂结构中，调整药物剂量可能改变处方效力，或直接改变治疗重点，比如经方桂枝汤主治太阳中风，将桂枝增至5两，则主治奔豚病[17]。而在“以症聚方”的方剂结构中，默认假设针对各症的药对、小方互不干扰，但实际上，处方内药物存在相互作用，若为增强对某一症疗效而增大其对应的药物剂量，处方整体药物配伍关系也可能随之改变，从而影响对其他症的疗效，或导致疗效改变，甚至出现预期外的不良反应。因此，需小心调整药物剂量可能出现的变化。

综上所述，辨证用药是决定疗效的关键，药味、药量当随证而定。调整药物剂量可能导致处方效力和治疗重点改变，还可能影响药物配伍关系，进而影响疗效，当需注意。

4 大剂量用药概略

4.1 何时考虑大剂量使用药物临床决定药物剂量需要综合参考多种因素，除辨证之外，还需考虑环境、患者体质、药材质量、药物特点及毒性、患者经济承受能力等。大剂量用药并非是为标新立异，实乃出于治疗需要。排除前文提及的诊疗外因素，在辨证准确的前提下，以下几种情况需要考虑单味药大剂量使用。

一为病情重、病势急、病情顽固，常规剂量难以奏效，可考虑初诊予以大剂量药物。如王暴魁教授曾以橘枳姜汤类方治疗胸痹1例，陈皮用量达 300 g，一剂症消，疗效明显。二为临床更常见的情况，即初诊予以常规治疗，复诊治疗无效或疗效甚微，综合考察病情后，认为辨证思路正确，排除煎煮服法、药物耐受和药物质量问题，可以考虑存在药物用量不足。若此，则应辨证增加药量，或以多种同类药物共用。以王暴魁教授治疗特发性膜性肾病经验为例，特发性膜性肾病临床多见寡症，王教授结合微观辨证，认为其中医病机为风邪入肾，自拟扶正祛风方[18]，方中主以黄芪扶正祛风。患者通常首先予以常规剂量1～2周，若常规剂量药效不理想，则增加主药药量，甚则倍增，临床效果较满意，并且未见明显不良反应。

4.2 如何考察某味药物是否适合大剂量使用

4.2.1 狭义量效关系如前所述，狭义量效关系即单味药在不同剂量下与药效的对应关系。对于有大剂量使用需求的单味药，首先，应掌握《中药学》和《中华人民共和国药典》中的常规量效，知常而达变。在此基础上，可以参考中医典籍中的大剂量用药经验。此外，还可以参考现代药理学研究结论，创新性应用。

单味药药效包括归经、升降浮沉、功效等，不同中药具有不同量效特点：部分药物药效随剂量增加而增强。部分药物达到一定剂量后，药效不随剂量增加而显著变化；还有一些药物小剂量与大剂量应用药效迥异，典型代表如柴胡，小剂量升阳举陷，大剂量解郁、退热。

比较历代本草文献可以发现，对中药功效的认识是不断积累、发展的。最初阶段认识较为单一，从小剂量开始应用，逐渐增量，默认其药效随剂量增加而增强；然而在长期使用过程中发现，部分药物具有“效随量异”的特点，随着网络药理学等现代研究的深入，对中药的认识还在不断加深，中药药效也在持续进化中。

《中药学》和《中华人民共和国药典》关于药物功效与剂量的对应较为模糊，所以常用中药以及有大剂量使用需求的药物，除了解《中药学》及《中华人民共和国药典》之外，亦应参考典籍、名家经验、现代研究文献等，以便对中药量效具有较完整、直接的认识，如此更有助于临床实践。在此过程中，需要格外注意药物是否具有效随量异的特点。朱良春[19]对效随量异的中药进行了研究总结，可作为临床用药参考。

此外，中药现代化研究是发现和掌握药性的实用工具。比如，俞天虹等[20]研究发现，在黄芪剂量分别为120 g、60 g、30 g、15 g的补阳还五汤中，120 g 者对大鼠脑缺血后室下区神经干细胞增殖和功能恢复效果最佳。管华全等[21]研究发现补阳还五汤中黄芪剂量在90 g以下时，对缺血再灌注细胞的坏死和凋亡抑制作用随黄芪剂量增加而增强，但是继续增大黄芪剂量，则抗坏死和凋亡作用不会继续增强。由此可见，虽然中药成分复杂，但对于某一功效，同样存在有效剂量、饱和剂量。结合现代药理学理论推测，很可能与单一有效成分对不同细胞、不同靶点的亲和力不同，在不同剂量下覆盖的组织范围不同，表现为“归经”“效随量异”。随着药量增加，部分有效成分浓度在各组织内均匀分布，故疗效较为稳定，并且疗效随着剂量增加而增加；然而当浓度进一步达到饱和，其所对应的药效不再递增，此时其他有效成分仍可能随剂量增加而变化，导致综合药效出现变化，再次表现为“效随量异”。

因此，在明确目标药效的基础上，参考单一有效成分的量效关系决定中药用量，可以在一定程度上避免因超过饱和剂量导致的药效改变和药物浪费，同时能够保留中药多成分、多靶点的优势。若经调查未及大剂量用药先例，则应参考现代研究结论，酌情审慎逐步递增药物剂量，不可盲目轻率。如果未经考证，对药效认识不足便草率加大剂量，可能导致实际作用与使用目的不符，轻则影响疗效，重则出现不良反应，应慎之又慎。

4.2.2 疗效与毒性的边界临床用药最要权衡药效、疗效与毒性。本文对“有大毒”“有毒”“有小毒”的表述与《中华人民共和国药典》相同，系沿用历代本草的记载[3]。关于药物毒性的定义有二：药物偏性即为毒，不对证而用，久服则有偏盛；特殊毒性，如附子的主要毒性成分乌头碱，其对心脏具有直接毒性作用，可导致心律失常。

药物偏性之毒，对证用药、适时停药可以避免；至于药物的特殊毒性，须结合“证-量-效”综合考量。药物毒性会带来安全风险，并且通常情况下，药物毒性随剂量增加而增加，这是大剂量用药的风险，然而仍应结合药物特点，不可一概而论。一些药物的特殊毒性与疗效无关，如巴豆，通过炮制能够增效减毒[22]；部分药物的毒性与疗效难以截然而分，如经方白术附子汤，方中白术用量2两，折合现代剂量约为27.6 g[1](《中华人民共和国药典》中剂量为 6～12 g)，其服法特嘱“一服身如痹，三服尽如冒状，勿怪”，此类药物还有附子、半夏[20]等，若药量不及，或炮制太过，药效便会降低，大剂量对证应用，虽有不良反应，但综合结果仍为获益，有故无殒。

总之，对于具有毒性的药物，在辨证的前提下大剂量用药，可以通过药物配伍、炮制、煎服法等增效减毒；此外，关于有效成分与毒性成分的现代研究能够辅助临床改进处方剂量、配伍、药物炮制，改善以往仅能通过症状判定疗效的境况，医者不应因药物毒性而却步。特别值得一提的是，激素等现代医学常用药物同样具有“毒效难分”的特点。目前中西医联合以减轻药物不良反应的治疗方法被广为实践[23-25]，反而相比之下，具有多成分、可配伍优势的中药，却因毒性受到种类、剂量的诸多限制，对中药毒性的偏见之深由此可见。

尽管医者临证用药时不应被毒性掣肘，但最终处方应保证获益超过毒性损伤风险，若毒性大于获益，或者无法判定毒性损伤风险，则不应贪图疗效，鲁莽用药。朱良春[19]对探究槟榔驱虫作用的有效剂量过程进行了细致的描述：紧合于证，小量起用，密切观察，严格遵循煎服法、禁忌法，药量虽大，但有故无殒，可作为临床考察大剂量使用药物的样板。

中药是复杂的化学体系，单味药具有多成分、多靶点、效随量异的特点，在临床更为常用的复方中，药物间还可能出现相须、相使、相杀，相畏、相恶、相反的相互作用，因此临床中为保证疗效，首先要辨证用药。在判断某药物是否适合大剂量使用时，应参考前人经验，并结合现代药理研究结论，权衡获益与毒性风险，充分利用配伍、炮制、煎服法等增效减毒。如果缺乏相关先例，或者没有充分合理的理论依据，则不可鲁莽大剂量用药。

4.3 大剂量药物使用注意事项辨证用药、小量起用等注意事项，前文已反复提及，此处不再赘述，除此之外，大剂量用药还有一些特殊注意事项。

首先，药物质量在剂量提高时变得尤为重要，虽然目前通常医药分离，但医者仍应对常用药物质量进行把关，以求对患者负责，避免因药物质量问题影响疗效，甚至产生不良反应。其次，大剂量用药难免药物体积增加，尤其是质量较轻的草药，如患者自行煎煮饮片，则应叮嘱患者使用大容器，充分浸泡，保证药物有效成分充分煎出；药物剂量大，多导致最终煎煮药液量大，患者难以按要求服尽，若未嘱咐清晰，患者因药量大自行多日分服，日用剂量不达医者预期，反而导致药力下降，影响治疗。因此，考虑药液量，部分处方可以去滓重煎以便于服药。此外现有颗粒剂型，疗效与传统饮片相近[26]，并可有效改善煎煮及服药困难的问题，有条件时可以选用。再者，内服药物先入于胃，大剂量用药药效增强，药物偏性亦随之增强，很可能伤于脾胃，当需注意预先顾护。

还需考虑，药效与毒性难以截然而分，大剂量用药时应与患者充分沟通，解释病情，告知患者可能出现的症状，以及如何应对，叮嘱患者不适随诊。大剂量药物根据治疗程度停药，应遵循《黄帝内经》“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九。谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也[27]”的大原则。除此之外，大剂量用药还应“辨证停药”，急证峻剂，中病即止。如此则可减轻大剂量药物不良反应的发生风险；重病重剂，顽症痼疾，药随病减，不可骤停。如王暴魁教授治疗特发性膜性肾病的经验，在患者病情稳定后，将方剂药量减半，续用3～6个月，以稳固疗效，预防复发。

5 结语

笔者检索资料时发现临床用药普遍超《中华人民共和国药典》规定剂量却鲜及经方原量的现状，剖析后发现，矛盾的背后是对量效关系认识的模糊。通过进一步对量效关系的探究，意识到证对量-效的重要性。

如何看待处方药量、药物毒性常常使得笔者感到迷惑，但当切换角度，顺应处方思路，由证及量，在方剂结构中理解药量，则如云开见月。同理可知，在评价处方质量时脱离证看待药量、药物毒性亦是片面而不合理的。

量效关系是医者需要思考的重要问题，如何掌握量效关系，却常被以“悟”或“经验积累”一带而过。大多数中医学子对药物量效的理解始于教材，长于跟师及阅读，最终于临证中趋向稳定，形成自己的经验。然而如此形成的用药经验受跟师、阅读广度的影响很大。加之中药处方灵活性强，调整余地大，导致药物用量主观性较强。同一患者的治疗可从不同角度切入，但每种治疗方案亦有最佳方剂结构，尽管无法明确，但医者用药应师出有名，自圆其说，不应惯性用药，以“经验”当作懈怠的借口。通过检索、阅读，结合现代研究成果，药量可趋于精准，从而达到以最小药量获得理想疗效的目标。