葛根芩连汤治疗放射性肠炎的研究与思考*

张思萌，朱旭，吴登斌

1 辽宁中医药大学 辽宁沈阳 110847

2 鞍钢集团公司总医院肿瘤医院 辽宁鞍山 114003

放射治疗（放疗）如今已经逐渐成为了治疗恶性肿瘤的常用方法之一，大约70%左右的肿瘤患者根据其病情需要及自身情况选择放疗[1-2]，据不完全调查统计，约40%的生殖系统、泌尿系统和结直肠肿瘤患者曾接受放疗，而消化道则是腹腔放疗最容易损伤的部位，其中50%的患者会遭受到不同程度的放射性肠炎[3]。放射性肠炎（Radiation Enteritis，RE）是一种由于腹腔、盆腔或腹膜后的恶性肿瘤经过放疗后所引起的肠道并发症，可以累及小肠和结直肠[4]。根据起病的时间及病程，可分为急性放射性肠炎（acute radiation enteritis，ARE）与慢性放射性肠炎（chronic radiation enteritis，CRE）；根据所累及的部位，又分为放射性小肠炎、结肠炎及直肠炎[5]，通常以3个月为急慢性的分界。可表现为频繁腹泻，恶心呕吐，食欲不振，黏液血便，甚则出现肠腔狭窄、肠梗阻及肠道瘘管，严重危害患者的生活质量。本病的发生往往与患者的一般身体状况、治疗方案的确定、放疗时选择的体位、靶区的勾划范围以及在每次治疗中所使用的放射线剂量等多种因素密切相关[6-8]。

西医在治疗RE方面多采用对症治疗为主，包括内科药物治疗、高压氧治疗、营养支持治疗、内镜及手术治疗及干细胞移植等，但总体效果仍不够理想，故常联合中医药治疗来提高治疗效果。中医治疗RE的方法除了我们所熟知的传统常规中药内服、中药灌肠治疗的方法外，多种疗效确切的外治法（例如针灸、推拿、熏蒸、耳穴压豆、穴位贴敷等）也被广泛采用，彰显了传统医学的优势与特色[9]。目前葛根芩连汤对RE的治疗作用已经得到证实，本文就其理论基础、配伍及药理作用、相关机制及临床应用等方进行阐述。

放射性肠炎的中医理论基础

由于放疗存在的历史较短，故中医学上并没有RE的相关记录，最直观的方法就是根据患者的临床表现，将本病归属在了中医学“泄泻”“便血”“痢疾”“便秘”等范畴内[10]。2017年中华中医药学会组织会议，将 RE 的中医病名命名为“肠澼”[11]。从中医学的角度来讲，放射线实际上是属于火毒之邪，火毒之邪直中胃肠，导致其功能无法正常运转，肠道的气血被热毒所灼伤，并伤于气分。因此RE的主要病因病机就是热毒蕴结、脾胃受损[12]。另一方面，《医宗必读》曾言“正气不足，而后邪气踞之”，也就是说癌病患者本身存在正气内虚，脏腑功能失调，气血津液无法正常运行的情况，促使癌毒蕴结于里，再加上受到火热毒邪（放射线）的侵袭和攻伐，致使“火、瘀、毒”互结于肠腑，造成了本虚标实、虚实夹杂的病证[13]。气滞血瘀、湿热蕴结所致的实证，多可见于疾病的初期（急性期）；后期（慢性期）随着病情的发展则是以脾胃气虚、脾肾阳虚导致的虚证多见[9]。故在治疗上要多方位考量。

郑伟达等[13]根据多年的临床实践观察，将放射性肠炎归纳为以下三种证型：脾胃亏虚、气血不足型，采用健脾补血，收涩固脱的方法；湿热蕴肠、淤毒内结型，则是以清热利湿，化瘀解毒为主；气阴亏虚、热毒壅盛型，选择益气滋阴，解毒清热的方式。史恒军教授[14]认为RE可分为湿热蕴结型、 脾胃气虚型、脾胃阳虚型，其病机总属本虚标实，寒热虚实夹杂，其病在下焦，临证时当以补泄兼施、寒温并用为指导原则，双管齐下方可有效。蒋益兰教授[15-16]主张本虚标实，虚实夹杂为本病的病因病机，癌瘤久伏耗体，元气耗伤，脾气亏损则虚，加之具有热邪性质的射线在消灭癌瘤的同时，熏灼肠腑，热毒蕴结则为实。因此确立了扶正祛邪的基本治疗原则，健脾益气以扶正，解毒凉血以祛邪，临证时加以活血化瘀、温阳止泻、益气养阴等为辅，灵活应用以提高疗效。

因此，RE的基本病机是本虚标实，而热毒蕴结、脾胃受损是其主要的病机，已经被普遍认可。所以治疗过程中应该坚持清热解毒化湿、健护脾胃及涩肠止泻的大原则，并能做到急则治标，缓则图本[17]。故临床上采用葛根苓连汤清热止利治疗RE，契合其病机病理。

葛根芩连汤的配伍及药理作用

在《伤寒论》中的第34条有记载“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黄芩黄连汤主之[18]”，葛根、黄连、黄芩、炙甘草四味药构成了葛根芩连汤的原方，药味虽少，但其作用非常明确。葛根能够在清热解表的同时，使脾胃清阳之气得以生发，从而达到治下痢的目的；黄芩、黄连性寒味苦，可以清胃肠之热，又能燥肠胃之湿；因为炙甘草具有甘缓和中的特性，在方中可以起到调和诸药的作用[19]。四味药同时使用，解表清里，能够达到外疏内清，表里同治的目的，在扬汤止沸的同时，也做到了釜底抽薪。因为本方主治的是协热下利，所以在临床中特别适合治疗表证未解，里热甚者，例如急性肠炎、细菌性痢疾、溃疡性结肠炎、肠伤寒及胃肠型感冒等[20-21]。众多医家发现其能够有效治疗RE，尤其是对湿热证型者疗效突出。

葛根芩连汤不仅具有抗菌、退热、止泻、抗病毒的作用，还能使机体的免疫功能和抗缺氧能力得以提升，并且可以解痉和抑制胃肠运动等[22]。葛根素、大豆苷元和大豆苷作为君药葛根中的主要成分，止泻作用较强[23]；黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷和汉黄芩素是臣药黄芩中的主要活性成分，能够提高机体的抗炎能力[24-25]；小檗碱抗炎作用较强，是臣药黄连中的主要成分[26]；佐使药炙甘草不仅能够调和诸药，其内的甘草苷还具有调节免疫功能的作用[27-28]。该方发挥功效的主要成分是葛根素、黄芩苷及黄连素（小檗碱）[29-30]。从现代药理的角度证明了葛根芩连汤的疗效。

葛根素具有抗炎、抗氧化、促进血管内皮细胞的修复再生及提高运动能力等诸多药理作用[31]。还能够通过降低炎性因子对肠道黏膜的刺激，来延缓胃的排空，降低小肠的排泄运动，从而达到止泻的目的[32]，是葛根中的主要作用成分。

黄芩苷是黄芩的功效性成分，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗病毒等药理作用[33]。能够清除活性氧（ROS），通过减弱核转录因子-κB（NF-κB）的活性，有效抑制肠道炎性因子和趋化因子的表达，并且可以通过控制叉状头转录因子P3（Foxp3）mRNA的表达，保障机体自身的免疫功能处于稳定的状态，从而降低肠道的炎症反应、预防和减少溃疡的形成[34-35]，这其是治疗泄泻的主要原因。

现代研究发现，黄连中的黄连素（小檗碱）具有显著的抗菌、消炎及抗病毒的能力[36]，还能够诱导肿瘤细胞的凋亡，此外小檗碱可以通过抑制IL-6/STAT3的信号通路，降低结肠上皮细胞中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）的水平，干扰JAK2、STAT3的正常磷酸化，来达到预防及治疗溃疡性结肠炎的目的[37]。

甘草中的主要活性成分是甘草皂苷、甘草甜素、甘草黄酮及甘草多糖等。不仅具有抗炎、抗氧化、抗病毒的活性，还具有抗癌、调整胃肠道功能及增强机体免疫力等多种功能[38-39]。

葛根芩连汤治疗放射性肠炎的机制

葛根芩连汤等中药复方的有效性几千年来已经得到了广泛证实，然而其到底是通过何种机制来起作用的，始终没有被完全解释清楚。究其根本原因是，首先，中药发挥药效的物质基础并不是哪一种有效的单体，而是多种活性成分相融合的有效组方。其次，中药复方所强调的是疾病各表型之间的关联，故其靶点是证的靶点，也是联系与组合的靶点[40-41]。在证的基础上，通过合理地配伍与加减形成的中药复方，确实很难从单一维度上实现对其作用机制的探索。通过对相关文献的阅读与思考，现从以下三个方面对葛根芩连汤治疗RE的机制进行探讨。

1 葛根芩连汤在体内的分布

有研究表明，葛根芩连汤的功效成分主要分布在肠道组织，这也许与其在肠道吸收，从而停留在肠壁有关。因此可以通过葛根芩连汤的功效性成分在体内各组织之中的靶向性，来揭示其治疗RE的机制。刘昌顺[29]通过观察得知，葛根芩连汤具有抗炎、止泻的药理作用，可能与其活性成分（如黄酮类、异黄酮类及生物碱类等）能够趋向性地作用于肠道组织有关。这些成分在肠壁富集并吸收之后，还可以广泛地分布于机体内的其他组织，通过减少机体氧化应激的水平或抑制NF-κB的信号通路，导致炎症因子的激活与释放受到阻碍[34]，可以有效抑制热源的产生，有助于发挥其解热和抗炎的作用。同时还发现黄连中具有较强抗菌消炎活性的小檗碱、巴马汀和药根碱成分在组织中的浓度较低，主要是因为这些药物成分的渗透性较差，难以被肠道吸收，即便被吸收后，P-糖蛋白也会将其外排出体外[42]。但是通过这些滞留于肠腔内的抗菌活性的成分，能够有效地抑制致病菌的大量繁殖，起到一定的止泻作用。故葛根芩连汤可以通过在肠道内的停留，将其有效成分渗透到肠道组织中，减轻肠壁的炎症，减缓肠道的蠕动，并且增强肠道黏膜自身的免疫功能，起到治疗RE的作用。

2 葛根芩连汤抗炎及抗氧化的作用机理

既往的大量研究证实，RE的发病机制也许同过度表达的炎症因子、放疗产生的辐射效应造成的氧化应激损伤有关。肠道组织对辐射损伤高度敏感，其发生的局部炎症反应与氧自由基密切相关联[43]。氧自由基因其生物特性活泼，氧化性强，是细胞活动与代谢的主要副产物，对人体的损伤极大[44]，能够破坏DNA并阻止其复制。高能射线的照射导致氧自由基产生增多，加重了氧化应激的损伤。从药物化学分析，葛根芩连汤中的有效成分均属多糖类，多糖类-SH（巯基）结构对甲基（-CH3）、羟自由基（-OH）、超氧离子（O2-）等强氧化自由基损伤具有极其重要的保护作用[45]。

葛根芩连汤能够大幅度地降低血浆中的一氧化氮（NO）、过氧化氢（H2O2）、髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、P-选择素（P-selectin）、IL-6、TNF-α、血清脂多糖（LPS）及白细胞介素18（IL-18）的水平，同时提高超氧化物歧化酶（SOD）、白细胞介素4（IL-4）及白细胞介素10（IL-10）的表达[46-48]。通过此种途径能够有效地抑制肠道炎症反应，增加机体抗氧化的能力，促进损伤肠道黏膜的修复及溃疡的愈合[49]。肖配[50]通过实验研究发现加味葛根芩连汤可以通过提高血清中SOD及过氧化氢酶（CAT）的活性水平，同时降低血清中MDA的含量，来减轻急性放射性直肠炎的临床症状，促进患者的康复[51]。TNF-α具有抗病毒、抗肿瘤、抗细菌感染及提高宿主免疫防御力等功效，其可诱导IL-6及IL-10等产生，造成炎症反应的发生[52]。在肠道微生态失调的情况下，往往会导致革兰氏阴性菌的数量明显增加，伴随LPS的大量产生，导致血液中的内毒素含量明显升高[53]，从而导致免疫系统的失衡[52]。另有研究表明，葛根芩连汤中的部分提取物能够使体内的某些白细胞介素水平降低，小鼠的小肠推动到抑制，实现抗炎和止泻的治疗目的[54]。由此可以推断，通过提高调节炎症因子的过表达、预防和处理氧化应激损伤，与葛根芩连汤治疗RE的作用机制密切相关。

3 葛根芩连汤对肠道微生态的影响

近年来国内外研究表明肠道菌群与RE的发生密切相关，亦有研究发现中药复方制剂可能通过改变肠道微生物环境，发挥其治疗作用。RE患者体内存在肠道微生态失衡的表现，通过检测肠道微生态的改变，能够预测肿瘤患者在接受放疗期间是否会出现RE，提示调整靶向肠道微生物群落可以防治或治疗RE[55]。通过16S rRNA高通量测序可知：放疗会造成小鼠的肠道菌群在属水平上的丰度及多样性发生变化，其主要表现为小肠菌群中的棒状杆菌属增加、理研菌属减少；结肠菌群中的理研菌属增加、普氏菌属减少；粪便菌群中的拟杆菌属、乳杆菌属及链球菌属增加，而梭菌属减少[56]，也就是说有害菌增多，有益菌减少。在调节胃肠道菌群的作用上，相对于西药来说，中药既能够抑制有害菌的繁殖，又可以促进益生菌的生长，具有双向性、全面性的优势[57-59]。有研究显示[60]，葛根芩连汤能够作用于人体肠道菌群和黏膜屏障，有效地抑制致炎细菌的繁殖、促进益生菌的生长，从而改变了肠道菌群代谢产物，维持肠道微生态的动态平衡[61-62]。王布江等[47]通过实验研究表明，葛根芩连汤可以提高双歧杆菌及乳酸杆菌的含量，降低肠球菌及大肠埃希菌的含量。肖嫩群等[63]认为，葛根芩连汤可以促进肠道湿热证泄泻小鼠肠道乳杆菌和双歧杆菌的增生。因此，葛根芩连汤治疗RE的作用机制之一，可能是通过降低肠道内有害菌的丰度，同时增加益生菌的丰度，调节肠道菌群的数量和多样性，保持肠道的微生态平衡[64]。

临床应用

葛根芩连汤在临床应用过程中主要用于治疗急性肠炎、细菌性痢疾、溃疡性结肠炎、小儿秋季腹泻、胃溃疡、幽门螺杆菌感染性胃炎、糖尿病及其并发症、颈动脉粥样硬化、急性脑梗死及过敏性紫癜等疾病[65]。近年来众多医家应用葛根芩连汤治疗RE，并通过对原方的加减辨证论治灵活运用，无论是口服或者灌肠，患者的症状都有所改善。与此同时，大量基础实验及临床研究表明，该方确实能够有效地治疗RE。

黄汝芹等[54]认为葛根芩连汤能够清热止利，凉血解毒，对治疗急性期的RE有良好的疗效。王立颖等[66]采用加味葛根芩连汤治疗放射性肠炎，其总有效率为94.29%，明显高于采用蒙脱石散的西药组的77.14%（P<0.05）。吴中平等[67]在西医常规治疗基础上，服用四君子汤合葛根芩连汤加减的汤剂，结果显示治疗组痊愈率、总有效率均高于对照组 （P<0.05）。李建云[68-69]对35例放射性肠炎患者采用加味葛根芩连汤治疗，中药观察组WBC、PLT水平及治疗的总有效率（91.4%），均高于西药治疗的对照组（P<0.05），所以差异有明显的统计学意义，结果表明加味葛根芩连汤在改善急性RE患者的临床症状和体征的同时，还能提高患者的免疫指标，提高机体的自身免疫能力。

小 结

虽然放疗的疗效非常可观，但放疗的不足在于治疗疾病的同时会带来一系列的副反应，特别是腹盆腔恶性肿瘤放疗患者伴发的RE尤为多见。葛根芩连汤不仅具有抗菌、解热、抗病毒的活性，同时也具备解痉、抑制胃肠道的运动等多种功效，是临床上被广泛用于医治菌痢、肠伤寒、急性腹泻等疾病的经典名方[70]，本方虽药味较少，然药专力宏，治疗下利效果明显。葛根芩连汤对RE的治疗与预防有积极作用，该方可通过在肠道内的停留和有效成分的吸收，提高机体的抗炎及抗氧化作用，调控肠道微的生态平衡，来防治放疗对肠道的损伤，改善腹泻、便秘等不良反应，避免肠内黏膜功能紊乱。但就目前的研究进展而言，依旧存在许多的不足，需要我们进一步钻研与探讨。以此更好地完善临床治疗，并为中药经方制剂广泛推广提供理论依据，从而能够更好地解除患者的病痛。