基于胰岛功能分辨虚实探讨2型糖尿病用药规律*

王筱，唐露霖，崔豪媚，柏帆，尚文斌

1.南京中医药大学第一临床医学院代谢病中医研究重点实验室，江苏 南京 210023； 2.南京中医药大学附属医院内分泌科，江苏 南京 210029

2型糖尿病是临床高发且常见的内分泌疾病，中医药对于糖尿病的防治积累了大量的理论和实践经验。目前认为2型糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其显著的病理生理学特征为胰岛素抵抗伴随胰岛β细胞功能缺陷，最终结局必然导致胰岛功能的衰退[1]。根据糖尿病的临床表现一般将其归于中医的“脾瘅”“消渴”“肥胖”等范畴，仝小林院士提出糖尿病全程分为郁、热、虚、损4个自然演变分期，在疾病发生发展中，一般具有由实转虚的特性[2-3]。但临床发现许多2型糖尿病患者典型症状不明显，对中医辨证用药具有一定影响，因此根据2型糖尿病患者胰岛功能分辨虚实为辨证论治提供更客观参考。

1 糖尿病胰岛功能的变化规律

2型糖尿病患者血糖升高的主要病理机制是胰岛β细胞分泌胰岛素的功能障碍，往往继发于周围组织对胰岛素的敏感性下降所致β细胞负荷增加而失代偿，直至胰岛β细胞丧失功能。生理状态下随着年龄的增长胰岛素敏感性逐渐下降，却并不一定导致糖尿病的发生，例如肥胖人群普遍存在胰岛素抵抗，却并不一定出现糖耐量异常或糖尿病[4]。胰岛β细胞功能障碍是由遗传缺陷和环境因素决定的，贯穿于疾病发展始终，并随着时间推移进行性减退[5]。在2型糖尿病发病过程中，早期呈现胰岛素抵抗状态，机体尚可通过增加胰岛素的分泌维持血糖的稳定；随着病程进展胰岛β功能持续下降[6]。可见，在不同的糖尿病患者中，胰岛素分泌功能存在显著的差异。

2 糖尿病虚实变化与胰岛功能的关系

传统中医认为消渴病机主要在于阴亏热盛，“阴虚为本，燥热为标”是消渴的基本病机，随着疾病的发展，出现气阴亏虚甚至阴阳两虚，而当今对糖尿病郁、热、虚、损的演变分期也体现出糖尿病由实转虚的过程。在这个过程中，胰岛功能发生显著变化。丁宇等[7]发现胰岛β细胞功能随病程延长呈现先缓慢再加速再缓慢的下降趋势，这与中医“正气渐虚”的描述颇为相似。黄菲等[8]研究发现，2型糖尿病中医证型与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能密切相关，疾病的早期多见阴虚热盛、痰湿困脾证，以胰岛素抵抗为主；随着病程进展气阴两虚、阴阳两虚更多见，以胰岛β细胞功能降低为主。孙海鹏[9]也有类似的研究，发现2型糖尿病中医辨证分型随着病程的进展，胰岛功能逐渐下降，呈阴虚热盛证→气阴两虚证→阴阳两虚证趋势发展。

对于胰岛功能的评价，目前临床一般进行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)，检测外周静脉血血糖、胰岛素及C肽水平，通过胰岛素释放试验及C肽释放试验来实现。C肽不受外源性胰岛素影响且不易分解，因此能够更客观的反映糖尿病患者胰岛功能[10]。

现有研究均提示，在2型糖尿病的发病早期，胰岛功能尚处于高代偿阶段出现高胰岛素血症，中医在这一阶段的病机多为“气郁”[2]，久郁则化热，正如《素问》中“肥者令人内热，甘者令人中满”的论述，以实邪为主，体现为胰岛素功能下降不显著，而以胰岛素抵抗为突出病理机制；随着糖尿病病程的延长及进展，患者胰岛β细胞分泌功能逐渐下降[11]。中医谓之燥热伤阴，阴损及阳，最终气血阴阳虚损，兼加痰浊瘀血，以本虚为主。可见胰岛功能与糖尿病患者的邪实本虚存在相关性。

虽然胰岛功能与糖尿病病程相关，但是不同患者的胰岛功能演变规律并非完全一致。除了病程和临床证候表现之外，糖尿病患者胰岛功能的检测可用于帮助来辨别虚实的客观标准。

3 基于胰岛功能的虚实辨证在2型糖尿病遣方用药中的运用

糖尿病的虚实与胰岛功能存在密切关系。在临床实践中，2型糖尿病往往由于血糖升高不显著而无临床症状，或者采用降糖药物治疗后症状消失，对中医辨证论治的准确性造成一定的影响。因此，借助患者胰岛功能的检测来辨别虚实以指导中医药在2型糖尿病的运用具有一定的临床价值。

现代研究发现，2型糖尿病是一种慢性炎症性疾病，体内肿瘤坏死因子α、白细胞介素、C反应蛋白、干扰素γ、瘦素等炎症因子与胰岛素抵抗密切相关，也可直接作用于胰岛β细胞，导致β细胞凋亡及功能障碍[12-15]。炎症因子导致β细胞凋亡及功能障碍这一过程，与《黄帝内经》所言“壮火食气”颇为类似，炎症因子正如“壮火”，胰岛β功能正如“正气”[16]。可见，早期胰岛素抵抗阶段，病机以“壮火偏盛”为主，治以泻实为主；胰岛功能不足阶段，则以“正气不足”为主，治以补虚为主。

根据数据挖掘分析，统计发现目前糖尿病的临床所用中药大体可分为清热药：如黄连、黄芩、栀子、石膏、知母、地骨皮、泽泻等；益气药：如人参、黄芪、山药、甘草、大枣等；养阴药：如麦冬、熟地黄、山茱萸等；活血药：如丹参、红花、川芎等[17-18]。这些中药对于胰岛功能和胰岛素敏感性有着不同的作用，根据胰岛功能的状态加以合理选择和运用，可以提高临床疗效。

3.1 实则泻之，对抗胰岛素抵抗2型糖尿病胰岛功能受损不显而以胰岛素抵抗为主要矛盾者，往往处于早期，或者肥胖患者中。此阶段，正气亏虚不显，而是以郁热、燥热、火热、湿热等邪实为主，治当清热泻实为主。

在清热药中，黄连的主要成分小檗碱通过增加外周组织胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗来降低血糖，其机制尚未明确，但众多实验证明了这一点[19-21]。与此同时，临床疗效研究发现小檗碱可显著降低2型糖尿病患者空腹血糖及胰岛素抵抗指数[22]。至于其对胰岛β功能的影响，有研究证实小檗碱可降低高脂饮食大鼠的基础胰岛素，并抑制胰岛β细胞胰岛素分泌[23]，提示小檗碱主要通过改善胰岛素抵抗而非胰岛功能实现控制血糖的目的。清热药的另一重要代表黄芩，其有效成分黄芩苷可降低肥胖小鼠的摄食量、体质量及胰岛素抵抗指数，逆转高脂饮食诱导的高葡萄糖及高胰岛素耐量[24]；对多囊卵巢综合征大鼠的研究发现黄芩苷能明显抑制血清胰岛素和胰岛素抵抗指数的升高[25]，为临床应用黄芩苷治疗高血糖及胰岛素抵抗提供依据。另有研究表明清热泻火的栀子可降低2型糖尿病大鼠空腹胰岛素水平，提高胰岛素敏感指数[26]，可能与栀子苷调节葡萄糖转运蛋白4表达有关[27]。泽泻具有泄热渗湿的功效，研究发现其有效成分泽泻多糖能升高胰岛素敏感指数，降低高脂诱导大鼠HOMR-IR及血脂水平，提示泽泻多糖对改善胰岛素抵抗具有积极作用[28]。以此表明，糖尿病早期实热阶段，应以清热泻实对抗胰岛素抵抗，控制血糖稳定。

3.2 虚则补之，修复胰岛功能久病则虚，糖尿病也不例外。随着疾病的进展，胰岛β功能损伤逐渐占据主导地位，此时气阴亏虚，甚至阴阳两虚显现，2型糖尿病后期气阴两虚是最常见的证型[29]，因此气阴双补为其主要治法。

益气养阴药中，庞芳[30]发现黄芪可有效保护2型糖尿病患者胰岛分泌功能，在进一步的机制研究中，陈蔚等实验表明黄芪多糖可以纠正非肥胖糖尿病小鼠免疫失衡状态，保护胰岛细胞超微结构[31]。除黄芪外，人参、熟地黄、麦冬等对糖尿病作用的研究也颇多。补气药的代表药物人参，研究发现其有效成分人参皂苷Rg3不仅可以促进胰岛素分泌，而且有减轻细胞凋亡的作用[32-33]，从而修复胰岛功能。李晶等实验表明麦冬提取物能明显降低2型糖尿病大鼠血糖、尿蛋白，且改善胰岛细胞萎缩，提示麦冬对胰岛功能具有保护作用[34]。而地黄多糖则被发现可通过促进胰岛血糖素样肽-1、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽的分泌，提高胰岛素水平[35]，从而有效保护胰岛功能。

因此我们可以得出，糖尿病后期胰岛功能衰退，由实转虚，益气养阴药多从促进胰岛素分泌或抑制胰岛细胞凋亡，达到修复胰岛功能的目的。

3.3 贯穿活血，平衡胰岛素功效中医历来有久病必瘀的观念，而瘀血贯穿消渴病程发展的始终[2]，可存在于虚实情况不同的各种证候中，因此可以将活血化瘀法使用于糖尿病的各个阶段。而现代中医也认为活血化瘀法不仅可以在中早期防治胰岛素抵抗综合征(又称代谢综合征)，而且对后期胰岛功能受损具有调节作用[3]。

对于活血药物，药理研究发现川芎具有抗炎抗氧化、清除氧自由基、抑制血管内皮细胞增生、抑制细胞凋亡等作用[36]。此外，研究表明丹参酮I可通过胰岛素受体底物途径减轻2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗[37]，但是另一项通过滋阴益气活血通络方(内含水蛭、丹参、蒲黄)研究发现可通过抗氧化减少胰岛β细胞损害，保护胰岛功能[38]。梁丹等[39]研究发现在常规治疗的基础上加用丹红注射液，2型糖尿病患者血清C肽、胰岛素分泌指数、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白及血脂改善优于对照组。郑海霞等[40]在桃红四物汤中亦有相似的发现。综上实验结果，可以得出结论：活血药对胰岛素抵抗和胰岛功能的双重积极作用，在临床上可以使用在糖尿病的各个阶段，实现胰岛素功效的动态平衡。

4 总结

2型糖尿病是虚实夹杂之证，证候复杂，临床通过检测胰岛素和C肽的释放判别胰岛功能，并用于虚实辨证，更客观地指导糖尿病的中医药治疗。糖尿病早期胰岛功能尚存，胰岛素抵抗和邪实为主，主要通过清热泻实法改善胰岛素抵抗控制血糖；随着病情进展胰岛素分泌功能减退，正气亏虚，宜运用益气养阴法保护胰岛功能；而瘀血贯穿糖尿病的全过程，活血化瘀法既改善胰岛β细胞功能，又减轻胰岛素抵抗，防治慢性并发症。但是基于胰岛功能辨糖尿病虚实用于临床实践，仍需在以下问题进一步开展，才能更好地提供其准确性和可操作性。一是胰岛功能减退程度与糖尿病正气亏虚的关系还需要更多研究加以证实，并阐明其变化规律；二是不同药性中药对于胰岛素分泌和胰岛素敏感性的影响，仍需系统总结更多中药，并明确其机制和差异性。