参地颗粒治疗慢性肾小球肾炎作用机制*

鲁欣，王东，王亿平

1 安徽中医药大学研究生院 安徽合肥 230038

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis，CGN）指的是一组多种原发性的、由各种病因与生理条件造成的肾小球疾病。它是导致我国终末期肾脏病的首要因素[1]。本病在临床上主要出现的表征包括水肿、高血压、蛋白尿、血尿。不同年龄群的CGN患者可伴有不同严重程度的肾功能下降或减退，如不及早规范治疗，多数会进展为肾衰竭。现阶段，西医针对CGN的治疗多以免疫抑制及消减尿蛋白类药物为主，虽取得一定效果，但随之产生的一系列副作用却不可忽视[2]。参地颗粒是由安徽中医药大学第一附属医院肾内科王亿平主任在观察运用人参汤治疗慢性肾小球肾炎的基础上研制而成，由安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产，每袋10g×3包，3次/d，每次一包，温水冲服。经多年临床实践证实，参地颗粒能有效缓解CGN患者的临床症状[3]，提高提高CGN患者的生活质量，延缓肾功能的进展。现就参地颗粒治疗CGN的作用机制进行较系统的总结，分析如下。

保护足细胞

肾小球滤过屏障主要作用是防止血及蛋白尿的漏出，由血管内皮细胞，肾小球基底膜和足细胞三个部分组成。目前认为足细胞是维持肾小球滤过屏障正常结构和功能的重要组成部位，也是参与各种肾小球疾病进展的关键细胞[4]。

足细胞标记蛋白（podochalyxin，PCX）是足细胞顶膜区的蛋白分子。当肾脏发生损伤，足细胞的结构形态会发生异常变化，导致PCX与肾小球基底膜剥离并脱落至肾小囊中，最终随尿液排出，加重CGN患者的蛋白尿症状。研究表明，PCX与尿蛋白水平呈正相关[5-6]。因此，对CGN患者尿液中PCX的测定，能够反映CGN患者肾脏功能损害的程度，具有十分重要的意义。

同时，足细胞能够在多种刺激因子的作用下表达B7-1（CD80）[7-8]，B7-1 作为共刺激分子，能促进 Th细胞分化，造成 Th1/Th2细胞紊乱，影响肾脏病的进展。在持续炎症及缺氧状态下，肾组织内的B7-1表达会上调，加重CGN的蛋白漏出[9]。研究表明[10]参地颗粒可以下调肾组织中PCX与B7-1的表达，维持肾小球滤过功能的正常运转与滤过屏障结构的稳定，这可能是参地颗粒参与降低蛋白尿的作用机制之一。

调节细胞因子

参地颗粒对CGN患者血清中不同细胞因子水平产生不同影响。研究显示[11-12]参地颗粒可以升高CGN患者血清肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）水平，降低血清转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水 平，通过调节HGF/ TGF-β1之间的关系，抑制肾脏组织纤维化，减轻由此产生的肾脏病理损害。参地颗粒亦能降低CGN患者血清血管内皮生长因子（vascular endo-thelial growth factor，VEGF）与尿液表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）水平，减轻肾小球持续过度的炎症损伤[13]。临床和动物实验表明[14-15]使用参地颗粒的CGN患者及系膜增生性肾小球肾炎模型大鼠肾组织内血清血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）及可溶性血管内皮细胞蛋白C受体（soluble endothelial protein C，sEPCR）含量较对照组明显减少，可以减轻内皮细胞的损伤，发挥对肾脏的保护作用。服用参地颗粒亦可降低CGN患者血清和尿液中结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）浓度，延缓CGN患者肾小球增生及硬化的进程[16]。除此之外，参地颗粒[3，9，17]抑制CGN患者血清白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素 -4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素 -17（interleukin-17，IL-17）、干扰素 γ（interferon-γ，IFN-γ）、肿 瘤 坏 死 因 子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性细胞因子的分泌水平，减轻免疫炎症反应及免疫复合物的沉积，改善患者的临床症状，保护肾脏组织。

调节炎症信号通路

CTLA-4（CD 152），是T细胞上的跨膜受体。能通过与B7-1分子的结合参与免疫中的负性反馈调节，诱导T细胞对抗原的无反应。而B7-1 能促进Th细胞分化，若CTLA-4/B7-1信号系统紊乱无法正常结合，负调节机制障碍，则会增多相关炎症细胞因子的沉积，加重肾小球的损害。临床及实验研究表明[9-18]，参地颗粒能改善肾小球的损害程度，这可能是通过恢复CTLA-4/B7-信号通路正常负性调节，从而发挥抑制炎症因子的异常分泌并减轻免疫复合物的沉积对肾组织的损害作用。

核 因 子 NF-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是一种蛋白质复合物，能参与细胞对刺激的反应，包括应激、细胞因子、自由基、重金属、紫外线辐射等[19]，亦能控制细胞因子的产生和细胞存活。NF-κB信号通路在整个炎症过程中起着重要作用[20]，包括炎症细胞的趋化、增殖、浸润、分化，调控各种炎性因子、趋化因子与黏附分子的表达，反过来这一过程又正反馈激活NF-κB信号通路，加重肾脏的病理损害[21]。临床及实验研究表明[22-23]，参地颗粒能减少CGN患者及系膜增生性肾小球肾炎模型大鼠蛋白尿，保护肾脏功能，其机制可能与抑制氧化应激介导的NF-κB信号通路的激活有关。

调节细胞外基质

研究显示[24]细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的产生多少与血清基质金属蛋白酶（serummatrix proteinase，MMPs）与组织金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of matrix meralloproteinases，TIMPs）比值有很大关系，如果比例失调，则极易导致ECM的过度产生与沉积，极大了导致肾小球的硬化风险[25]。研究发现[26]CGN患者的MMP-9与TIMP-1含量均明显升高，比例却显著降低，导致ECM合成能力升高而降解能力下降而发生过度的堆积，发生肾脏病理损害。动物实验表明[27]服用参地颗粒可提高系膜增生性肾小球肾炎模型大鼠的MMP-9的表达，降低TIMP-1水平，可使MMPs/TIMPs比值升高，有利于减少ECM的产生与增加其降解。

调控细胞凋亡

自1972年提出细胞凋亡概念以来，其已成为各医学领域的研究热点。外周血单个核细胞（peripheral blood monouclear cells，PBMC）包括淋巴细胞及单核细胞等，能够参与机体的免疫应答反应。单核细胞趋化蛋白1（Methylcyclopropene-1，MCP-1）在外周血单个核细胞、内皮细胞、系膜细胞等多种细胞中均分泌，通过其高表达能够激活炎症细胞浸润并促进更多ECM的合成与沉积，加重肾小球的炎症反应。这些致炎因子能趋化大量炎症细胞在肾脏组织中的沉积并产生强烈正反馈，引起肾小球的免疫炎症紊乱。由此推测，MCP-1 的表达与 PBMC 凋亡在CGN的发病机制中密切相关。研究表明[28]参地颗粒能够减轻患者临床症状可能与下调PBMC凋亡，调控B淋巴细胞瘤 -2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）水平，下调 Fas蛋白的表达，降低 PBMC 凋亡率及下调血清MCP-1的表达有关。

调节细胞免疫

细胞免疫调节机制的紊乱对CGN的发生、发展起着重要作用，其中，T细胞可通过直接损伤、释放细胞因子、辅助B细胞产生抗体而使炎症不断进展、加重，损伤机体。国外研究显示[29]，T细胞及其亚群的平衡稳定与CGN患者病情的发生进展有着重要的联系。外周血中T细胞有不同亚群，其中CD4+表示T辅助细胞（T helper cell，Th），CD8+表示T抑制细胞。CD4+能够诱导辅助B细胞产生抗体，而CD8+细胞可由抗原激活，使靶细胞裂解死亡。所以，CD4+/CD8+细胞比值也作为衡量人体免疫内环境稳态及紊乱程度的重要指标，在我国CGN患者中，主要表现为CD4+T细胞的减少和CD8+细胞的增加以及CD4+/CD8+细胞比值的倒置。国内研究显示[30]，参地颗粒联合缬沙坦胶囊治疗45例CGN患者，结果显示CGN患者外周血CD4+、CD4+/ CD8+比值较正常人降低，CD8+较正常人升高，提示CGN患者体内存在免疫功能紊乱。经治疗后外周血CD4+、CD4+/ CD8+比值明显升高，CD8+明显降低，优于单纯缬沙坦胶囊组。这可能与参地颗粒调节T细胞及其亚群的稳态有关，从而改善CGN患者的细胞免疫功能。

讨 论

参地颗粒主要是由《圣济总录纂要卷十三虚劳门》中的人参汤化裁而成，其中的方药主要组成有：人参、熟地黄、茯苓、桑螵蛸、五味子、川芎、鸡内金。方中人参大补元气，固摄精微为君药；茯苓、熟地黄益脾健肾；鸡内金、五味子，桑螵蛸固精缩尿止遗，共为臣药；川芎活血化瘀、祛风止痛为佐用；诸药联合，共奏健脾益肾、固摄精微之用[31]。参地颗粒不仅在单独使用中取得良好的疗效，得到了广泛的认可。与氯沙坦钾联合运用治疗CGN患者，发挥协同作用，让疗效更加显著[32]。这为脾肾亏虚型CGN患者的治疗方案的选择提供了更多的可选性与灵活性。

目前，关于参地颗粒治疗CGN的研究仍有不足之处。首先，关于参地颗粒治疗CGN的多中心、多样本的前瞻性临床研究尚不足，影响了其核心作用机制的确切性，其次，仍缺乏参地颗粒治疗CGN各类病理分型的疗效评价研究，使得临床广泛应用参地颗粒治疗脾肾亏虚型CGN有了一定局限性。希望在今后的研究中，能扩大研究样本，拓宽研究范围，以尽早阐明其核心机制，明确其对各型CGN治疗效价。为临床选用参地颗粒治疗脾肾亏虚型CGN提供强有力的证据。