白花蛇舌草防治结直肠息肉*

鲁仕昱，林辉，冯明丽

上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062

结直肠息肉位于结直肠，是在内镜下发现的由黏膜向腔内生长的未确定病理的肠道肿瘤。据世界卫生组织（2010）《结肠癌规范化诊疗指南（试行）》中关于结肠肿瘤的组织学分类，可将结肠癌分为癌前病变、锯齿状病变、错构瘤、Cowden相关性息肉、幼年性息肉、Peutz-Jeghers息肉等［1］。在大样本肠息肉患者的回顾性研究中发现，最常见的病理类型为低级别不典型增生的管状腺瘤，多见于50岁以上的男性［2］。研究指出，约70%的肠道腺瘤会发展为结直肠癌，随着腺瘤性息肉直径的增加，腺瘤进一步发展为结直肠癌的风险也会升高，腺瘤-癌的年转化率约为0.25%，若病理提示绒毛结构合并高度不典型增生，发生癌变的风险将高达50%［3］。多数结肠息肉用内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）就能完全切除，广基病变如侧向发育型肿瘤及早期肠癌可通过内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）剥离。相比较而言，ESD可更为完整地剥离病变，且术后复发率较低［4］。早期发现的、未发生淋巴结转移的大肠癌杜氏（Dukes）分期A、B阶段5年生存率约为70%～80%，10年生存率为60%～70%［5］；发生转移后的大肠癌Dukes分期C、D阶段5年生存率分别为37.3%、33.3%，10年生存率分别为27.0%和22.2%。在美国，病变早期发现结直肠癌并予以切除，5年生存率将从64%提高到90%［6］。因此，尽早干预对患者远期生存至关重要。在我国1990—2016年的流行病学调查中，男性和女性肠癌确诊率每年分别增加2.76%和1.7%，死亡率基本保持稳定，每年轻微增长0.42%；2016年，我国大肠癌确诊病例和死亡病例约为392.8万例和167.1万例，预计2025年确诊病例和死亡病例将分别增加至642.3万例和221.1万例［7］。大肠癌发病率及死亡率的持续增长严重威胁着我国居民的健康状况，因此早期干预其癌前病变，延缓或阻止大肠腺瘤的癌变进展，对于延长患者生存期、降低死亡率和发病率具有重大意义。

1 中医对大肠息肉的认识

大肠息肉是随着近代内窥镜技术发展而被人们所认识的疾病。中医学对大肠息肉的病名尚未统一，有的直接命名“大肠息肉”［8］，有的根据其疾病特点命名为“腔内癥瘕”“肠溜”［9-10］。近代医家根据其临床症状，多直接命名为“腹痛”“泄泻”“便血”等。在对大肠息肉患者的中医证型及患病体质研究中，于春月等［11］对肠道腺瘤性息肉患者进行调查分析，发现以湿热质、痰湿质、阳虚质为主；苏雅［12］对150例结直肠息肉患者进行中医辨证分型，发现35.33%为脾虚湿困证，23.33%为肠道湿热证，此外还有肝郁气滞证（18.67%）、瘀血阻滞证（16.67%）、血虚肠燥证（6%）。赵喜颖［13］在结直肠息肉的临床研究中发现，患者以脾虚湿瘀证、湿热瘀阻证为多见，气滞血瘀证约（12.7%），其他证型约6.7%。陈璇等［14］对经中医药治疗的大肠息肉患者进行回顾性分析发现，脾气虚弱证约55.46%、肠道湿热证约31.93%，部分乃气滞血瘀、肝胃不和。

综上，结直肠息肉的中医证型以脾虚湿困、肠道湿热为主，兼见气滞血瘀等其他证型。结合近代中医名家韩树堂、罗云坚、牛兴东等的治疗经验［15-17］，认为主要病因为外感湿热、肠胃虚损、情志内伤、饮食不节、先天不足等［18］，伤及胃肠，出现泄泻、便血等症，病机主要为外邪或内生之痰湿热，蕴结于胃肠道，致气血不畅而成有形之物，长期困遏后天脾胃，故运化失常，治疗当清热利湿，调理脾胃，健运中焦之气，故临床运用健脾消积解毒法干预结直肠息肉复发疗效较好［19］。

目前，治疗大肠息肉常用的中草药有白术［20］、黄芪、茯苓等健脾益气类，薏苡仁、苦参、败酱草等清热利湿类，陈皮、砂仁等理气燥湿类，白花蛇舌草、黄连［21］、金银花等清热解毒类，三七、当归、川芎、莪术等活血化瘀类，乌梅、芡实、诃子、五味子等化痰、散结、收敛类。各中医名家辨证论治，自拟方剂，如名老中医张东岳运用清热、解毒、利湿、益气、散结等法，予消息汤治疗肠息肉，方含清热解毒药（白花蛇舌草、白头翁、半枝莲等）、清热利湿药（土茯苓、白屈菜、马齿苋等）、清热凉血药（地榆、白及）、散结药（败酱草、昆布）、补气健脾药（党参、陈皮、白术、生芪等），治疗后未见复发［22］。李廷荃以清热燥湿兼活血化瘀、解毒散结、健脾益气等，拟四妙散和四君子加减，配伍清热解毒、活血散结等草药，方含薏苡仁、苍术、大黄等以清热燥湿，茯苓、党参、白术、陈皮等以健脾益气，半枝莲、莲子、连翘、蒲公英、山慈菇等以清热解毒散结，三棱、牡丹皮、莪术等以活血化瘀散结，随证加减，诊疗3次后行肠镜检查，未见肠息肉复发［23］。此外，以健脾理肠汤［24］、乌梅丸加减［25］、消覃汤［26］、五积散［27］等治疗不同证型的肠息肉患者均有良好的疗效。

2 白花蛇舌草的中医溯源

白花蛇舌草主要生长于我国南方地带（如福建、江苏、安徽、广西等），又名羊须草、细叶柳子等，常采用一年生的全草作中药，归茜草科耳草属，因其花为白色、叶似舌状而得名。据《中药大辞典》（2006）载，白花蛇舌草性味苦甘寒，归心、肝、肺、大肠经，有清热解毒、活血消肿、利湿退黄等功用［28］，可外用于毒蛇咬伤、散结消肿等。一般以15～30 g煎汤，最高可用至60 g。除孕妇慎用外，未发现其他明显禁忌证。

3 白花蛇舌草防治结直肠息肉的理论探讨

李延荃教授认为，肠息肉的发生部位在肠，胃肠道的湿热环境是胃肠息肉反复发生的关键［29］。牛兴东、罗云坚则认为，大肠息肉的病机以脾胃虚损为本，痰瘀、浊毒为标。刘沈林教授认为，肠腑燥结症，脾失运化为主，致使气机失调［30］。综上，肠道湿热及湿邪困脾乃结直肠肠息肉病机的关键，因白花蛇舌草经归大肠，与其利湿、散结、清热等功效相合，故可用于治疗结直肠息肉。

4 白花蛇舌草干预结直肠息肉癌变的现代研究

白花蛇舌草含有多种有效成分，尚处于开发阶段，现已报道的成分中有171种化合物，包括26种黄酮、24种蒽醌、26种酚类及其化合物、32种环烯醚萜类、50种挥发油类和13种其他化合物［31］。目前工艺可提取的抗肿瘤成分包含香草酸、香豆素、总黄酮、E-6-O-P-香豆酰苷、对香豆酸，其中总黄酮纯度最高，总黄酮中又包括黄酮、槲皮素、芦丁等［32］，这 些 成 分 还 有 较 好 的 抗 氧 化［33］、保 护 肝脏［34-35］等作用。药理研究发现，白花蛇舌草主要通过发挥细胞毒性作用、激活机体免疫、促凋亡、抗炎、抑制淋巴管和血管生长等，阻滞结直肠肿瘤的进展。

4.1 结直肠肿瘤细胞毒性作用最新发现的白花蛇舌草萜类及脑苷类化合物的细胞毒性作用能够抑制结直肠肿瘤细胞。Wang等［36］从白花蛇舌草中分离3种环烯醚萜类、2种脑苷脂类、2种神经酰胺类物质，这些化合物都对人结肠肿瘤HCT15细胞表现出细胞毒性作用，可抑制结直肠肿瘤的增殖。Wang等［37］从其乙醇提取物中分离出4种环烯醚萜苷类、脑糖苷类化合物，尤其是二十碳四烯苷A、蛇皮皂苷A、二十碳四烯苷C，对HCT15细胞表现出细胞毒性，可能是通过其他抑制作用表现出来的，仍需相关实验研究加以证明。

4.2 抑制结直肠肿瘤淋巴管白花蛇舌草可抑制结直肠肿瘤淋巴管，主要是通过血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）激活相关通路，抑制内皮细胞的生长、增殖、存活、迁移、管状形成及淋巴管生成和转移。Li等［38］研究发现，白花蛇舌草可减少由VEGF-C刺激人淋巴内皮细胞中基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）的表达，抑制大肠肿瘤细胞HCT116、HCT-8的转移，上调磷脂酰肌醇-3-激酶／苏氨酸蛋白激酶（phosphatei-dylinositol 3 kinase／serine-threonine kinase，PI3K／Akt）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK）、信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3等多种信号传导通路以及MMP、Cyclin、CDK等相关因子，抑制其增殖和迁移，但具体有效成分不详。

4.3 抑制结直肠肿瘤血管生成白花蛇舌草提取物可抑制相关血管再生及下调关键因子表达，发挥抗结直肠肿瘤作用。Lin等［39］发现，白花蛇舌草乙醇提取物可下调关键靶基因血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）及血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的表达，抑制血管再生通路——音猬因子（sonic hedgehog，SHH）通路。另外，研究发现白花蛇舌草提取物可阻断人体脐内静脉血管内皮细胞周期G1至S的进展，可能是通过下调人结肠肿瘤细胞HT-29和人脐静脉内皮细胞中VEGF-A的信使RNA（messenger RNA，mRNA）及蛋白表达水平实现的［40］。

4.4 抗炎作用白花蛇舌草具有抗炎作用，能够抑制肿瘤的发生和进展，可能与抑制相关炎症因子中mRNA的表达相关。从白花蛇舌草中提取的有效成分，如鸡屎藤苷化合物、总黄酮类、环烯醚萜类化合物中车叶草苷（asperuloside，ASP）、车叶草苷酸（asperulosidic acid，ASPA）等［41-43］，均可通过阻滞促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核转录因子-kappa B（nuclear factorkappa B，NF-κB）抑制促炎反应的细胞因子和介质。炎症发生时，鸡屎藤苷可能通过降低一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的产生，抑制诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、肿瘤坏死因子-A（tumor necrosis factorα，TNF-α）、IL-6的mRNA在RAW 264.7巨噬细胞中表达。总黄酮可能会抑制炎症发生时iNOS、TNF-α、IL-6、IL-1β的mRNA表达。环烯醚萜类化合物中ASP、ASPA能够显著降低NO、PGE2、TNF-α及IL-6表达，抑制iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6中mRNA表达相关。

4.5 促凋亡作用白花蛇舌草的无机物提取物可通过多个基因表达及通路促进结直肠肿瘤细胞的凋亡。白花蛇舌草氯仿提取物可促进结直肠肿瘤SW620、HT-29、HCT116细胞的凋亡，抑制相关AKT、ERK信号通路，其中对SW620细胞的作用最强，可能与下调生存素（Survivin）、增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）、Cyclin D1、B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和CDK4的mRNA表达有关［44］。Li等［45］发现，白花蛇舌草乙醇提取物可通过下调Bcl-2、Cyclin D1、CDK4表达，上调BCL2相关X蛋白（BCL2-Associated X，Bax）、磷酸酶和张素同源物（Phosphatase and Tensin Homolog，PTEN）、p21蛋白表达，抑制PI3K／Akt通路，促进凋亡。Lin等研究发现，其可通过激活IL-6／STAT3信号通路［46］、抑制肿瘤Wnt／β-catenin［47］信号通路，调控相关因子的表达水平，损伤线粒体膜电位［48］，促进结直肠癌细胞的凋亡。

4.6 调节免疫杀伤结直肠肿瘤细胞白花蛇舌草可调节机体免疫，利用免疫活性因子对抗结直肠肿瘤。在体外研究中，Kuo等［49］发现，在小鼠腹膜内注射白花蛇舌草乙醇提取物能够激活腹膜腔内巨噬细胞的吞噬活性，增强自然杀伤（natural killer cell，NK）细胞活性，进而诱导机体产生大量B、T淋巴细胞。研究发现，从白花蛇舌草中提取出的糖蛋白和多糖物质［50］，主要通过促进B淋巴细胞的增殖及相关细胞因子TNF-α、IL-6等的生成，诱导机体产生细胞免疫和体液免疫，发生免疫应答。Ma等［51］从白花蛇舌草中提取出多糖物质——宿主免疫增强剂（host defense potentiator，HDP），在干预健康志愿者的外周血单核细胞后，产生了大量由细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK），CD、CD56+比例明显升高，免疫因子的干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）和TNF-α水平显著提高，促使机体的CIK细胞成倍损伤结直肠肿瘤细胞。因此，临床可充分利用白花蛇舌草的免疫作用治疗结直肠肿瘤。

5 白花蛇舌草防治结直肠息肉复发的可行性

结直肠息肉经EMR切除后，仍存在复发风险。通过分析1988—2016年腺瘤复发率［52］，发现随访时间为1～5年的腺瘤复发率分别为37%、47%、41%、48%及60%，进展期腺瘤的复发率在第1年为10%，第3年为12%，第4年为14%，第5年为14%。如何更好地干预结直肠腺瘤、减少复发是研究者们所关注的问题。近年来，国内外研究多采用阿司匹林、塞来西布、他汀类、维生素D和钙、二甲双胍、叶酸、肠道菌群等药物干预腺瘤。临床试验中，Veettil等［53］发现，服用小剂量阿司匹林对于预防任何时期的肠腺瘤复发均有一定的作用，但停药会增加复发风险，具体作用机制不详。服用他汀类药物可以降低进展期腺瘤的风险，但只能抑制腺瘤的癌变进程，无法预防复发［54］。在塞来昔布干预结直肠肿瘤的研究中发现，长期持续使用塞来昔布虽然可通过下调COX-2抑制结直肠癌进展从而减少进展期腺瘤的复发，但因其心血管毒性，预防阶段需谨慎使用［55］。通过予结直肠腺瘤患者补充维生素D 1 000 IU·d-1和钙剂1 200 mg·d-1，治疗1年后，发现维生素D和钙能够较好地调节与结直肠癌密切相关炎症的COX-2及15羟基前列腺素脱氢酶（15 Hydroxyprostaglandin dehydrogenase，15-HPGD）生物标志物，且有助于平衡结直肠黏膜中相关炎症因子的表达［56］，可以预防癌变，但无法降低复发风险。在二甲双胍干预结直肠腺瘤的临床研究中发现，二甲双胍对于降低腺瘤的复发有良好功效［57-58］，但具体机制不详。随机临床试验发现，补充叶酸能够降低锯齿状息肉的癌变风险，为临床预防锯齿状息肉的癌变提供了新思路［59］。益生菌能够调节肠道菌群的平衡、灭活致癌化合物、与致病菌群抗争、改善宿主的免疫反应等，较好地抑制结肠肿瘤进展［60］，如乳酸杆菌、双歧杆菌等，可促进机体倍增抗肿瘤活性代谢产物，从而抑制结直肠癌［61］。

中医药对结直肠息肉复发具有较好的预防作用，且不良反应少。在国内防治息肉复发的随机临床研究中，张东岳教授自拟消息灵方，以白花蛇舌草等清热、利湿、解毒药物治疗湿热证大肠息肉，可有效减少息肉复发，且未见明显不良反应［19］。在肠息肉切除后，予患者口服健脾消积清热汤，并随证加减，可有效预防大肠息肉复发［62］。对湿热瘀阻证患者予槐角丸加减，治疗后息肉复发率明显低于未干预组［63］。以上方中均配伍白花蛇舌草。邱健行［64］以“莲花片”（白花蛇舌草、半枝莲）为君，自创清肠化浊消瘤方，能够有效预防浊毒内蕴肠道腺瘤患者的术后复发。在周仲瑛教授以消癌解毒方预防大肠腺瘤复发的临床研究中发现，对照组与干预组的腺瘤复发率分别为30%、16.4%，未见不良反应，干预有显著疗效［65］，其中薏苡仁、白花蛇舌草为本方君药，发挥主要药效，方含健脾利湿、清热解毒等中药。

目前，以中药预防结肠息肉内镜切除术后复发的临床研究文献仍较少。综合上述研究认为，白花蛇舌草可抗消化道肿瘤、清热、解毒、散结，用于湿热证大肠息肉术后复发。

6 小结与展望

近年来，大肠癌癌前病变的干预已成为学界研究的热点，防治结直肠息肉的进展尤为重要。综上，阿司匹林、二甲双胍、他汀类、塞来西布等西药对大肠腺瘤的复发及癌变虽有较好的疗效，但存在心血管毒性、肝脏毒性及消化道出血并发症等问题，不能广泛用于预防结肠息肉复发或癌变。采用益生菌预防结直肠肿瘤有一定的疗效，但仍欠缺预防大肠息肉复发的大规模、多中心临床研究。目前，治疗结直肠息肉多是在肠镜下发现息肉并予以切除，随后进行病理检查以排查患癌风险，后期定期复查肠内窥镜。

中医药在防治结直肠息肉术后复发、缓解临床症状等方面优势明显。单药白术、黄连等健脾利湿、清热解毒中药能够抑制结直肠息肉癌变，但中药种类较多，且缺乏相关临床研究论证。消癌解毒方、五积散、乌梅丸等除了预防结直肠息肉复发外，还可有效改善患者临床症状。中医药干预除内服方法外，还包 括 外 治 法，中 药 灌 肠［66］、穴 位 针 刺［67］、艾灸［68-69］等均可减少结直肠息肉的复发率，改善临床症状，耳穴压豆［70］、按摩刺激穴位可改善肠息肉患者腹痛症状。以上临床研究均未报道明显不良事件。

研究发现，白花蛇舌草对抑制结直肠息肉的癌变或复发具有良好作用。目前，白花蛇舌草抗多种恶性肿瘤的机制研究较多，但国内外防治结直肠息肉癌变或复发的临床研究较少。多数医家认为，大肠息肉的病机以肠道湿热为主，喜用白花蛇舌草作为临床防治结直肠息肉配伍的常用药。白花蛇舌草具有清热解毒利湿之功用，临床未报道明显的毒性事件，以中药白花蛇舌草干预结肠息肉癌变及复发具有重要的临床意义。

今后，在防治结肠息肉癌变或复发时，对于初次发现的多发结直肠息肉或中晚期的进展期腺瘤，可于EMR或ESD术后进行1～3年结肠镜随访，及早清除病变，随访期间注意消除吸烟、饮酒、喜食红肉、肥胖、肠道菌群紊乱等致病因素。术后予患者口服白花蛇舌草为主的汤剂，以改善临床症状，预防息肉复发。此外，需开展大样本临床试验，验证白花蛇舌草防治结直肠息肉复发的有效性，同时从分子水平研究白花蛇舌草抑制结肠息肉癌变及复发的作用靶点及机制。