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香芹酚药理活性和促健康作用的研究进展*

2022-11-15闫君宝赵红恩

中医药临床杂志 2022年2期
关键词:抗炎氧化应激活性

闫君宝,赵红恩

洛阳职业技术学院 河南洛阳 471000

香芹酚(carvacrol, CV),又名香荆芥酚,是一种单萜酚,与麝香草酚互为同分异构体,化学名称为2-甲基-5-异丙基苯酚,在自然界中普遍存在于许多芳香植物中,如牛至﹑百里香﹑冬季香薄荷﹑亚加菊等芳香性中药的挥发油中,具有较强的药理活性和促进健康的作用,应用前景广阔[1]。

香芹酚的药理活性和促健康作用及其机制

1 抗菌﹑抗寄生虫和抗疟原虫活性

研究发现,香芹酚通过干扰沙门氏菌的蛋白质调控以及DNA合成而发挥抗菌活性[2],因此它可以作为食品抗菌剂来减少沙门氏菌相关的食源性感染[3];香芹酚能抑制从烧伤伤口感染中分离的多重耐药铜绿假单胞菌的exoS 和ampC 基因表达,从而表现出抗铜绿假单胞菌的作用[4];香芹酚通过抑制相关基因转录从而抑制金黄色葡萄球菌生物被膜的形成[5],也有研究发现香芹酚主要通过损伤耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的细胞壁﹑增加细胞膜的通透性来抑制其生长繁殖[6]。香芹酚能改善临床鼠类感染模型中的急性弯曲杆菌病,表明香芹酚可以用于治疗弯曲杆菌病,从而可预防人类感染后后遗症和减少脊椎动物肠道中空肠弯曲杆菌的定植[7];香芹酚能诱导与Ca2+/钙调磷酸酶途径相关的白色念珠菌细胞凋亡[8],也可刺激感染指甲绒隐球酵母后的尼罗罗非鱼的生长性能﹑免疫反应和耐受性[9],这表明香芹酚具有较强的抗真菌活性;香芹酚能有效选择性拮抗不同类型烟碱型乙酰胆碱受体,从而发挥抗寄生线虫的作用[10];香芹酚衍生物能抑制恶性疟原虫半胱氨酸蛋白酶falcipain-2,而被认为是一种潜在抗疟药[11]。因此,目前认为香芹酚是一种草药抗微生物剂,具有抗细菌﹑抗真菌﹑抗寄生虫﹑抗疟原虫活性等,具有广阔的应用前景。

2 抗氧化﹑抗炎活性

研究表明,香芹酚对慢性束缚应激所致大鼠脑﹑肝和肾的氧化应激,具有保护作用[12];香芹酚也可用于保护大脑和肝脏免受铝诱导的脂质过氧化的氧化应激[13];香芹酚所具有的解酒护肝作用,其作用机制也可能与抗氧化活性有关[14]。研究发现,香芹酚依赖于血红素加氧酶-1在暴露于过氧化氢的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞系中发挥抗氧化﹑抗炎和线粒体相关的保护作用[15]。在香芹酚对精子质量氧化应激和抗氧化系统的影响的研究中,发现香芹酚减少了氧化损伤,增加了抗氧化剂水平,并改善了精子质量[16]。研究发现,香芹酚在呼吸系统中具有抗炎和抗氧化活性,表现为香芹酚对减少白细胞介素1β(interleukin-1β, IL-1β)﹑白细胞介素4(interleukin-4, IL-4)﹑白细胞介素8(interleukin-8, IL-8)和丙二醛(Malondialdehyde, MDA)具有积极作用[17]。在香芹酚对卵白蛋白诱发的大鼠实验性支气管哮喘的保护作用研究中也发现,香芹酚给药显著降低了嗜酸性粒细胞绝对计数﹑免疫球蛋白E(immunoglobulin E, Ig E)﹑IL-4﹑白细胞介素5(interleukin-5, IL-5)﹑白细胞介素13(interleukin-13, IL-13)﹑肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)﹑干扰素γ (interferonγ,INFγ)﹑诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)和MDA的值,显著增加了超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)的值,这显示了香芹酚对哮喘大鼠的潜在抗炎和免疫调节作用[18]。香芹酚对关节炎大鼠的也有治疗和免疫调节作用,应用香芹酚可减少关节炎症状以及一氧化氮(nitric oxide, NO)和白细胞介素17(interleukin-17,IL-17)炎性细胞因子的释放[19]。

3 对心血管的保护作用和降压作用

研究发现,缺氧条件下香芹酚通过至少部分地作用于内在的凋亡途径而减弱了肺血管重构并促进了肺动脉平滑肌细胞凋亡,这个过程可能为人们提供了关于缺氧性肺动脉高压发展的新认识[20]。

香芹酚不但改善体内和体外模型中的病理性心肌肥大,而且表现出显著的减轻氧化应激的抗氧化特性,清除2,2-联苯基-1-苦基肼基(2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl, DPPH)自由基活性显著增高,MDA血清浓度降低[21]。研究也证实,香芹酚能通过抑制氧化应激反应及心肌细胞凋亡,保护大鼠心肌缺血/再灌注损伤[22]。香芹酚在冠状动脉中具有内皮依赖性血管舒张作用,该作用可能是香芹酚通过抑制各种磷酸二酯酶而提高环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosinc monophosphate, cGMP)的水平来实现的[23]。香芹酚对血压正常大鼠和自发性高血压病大鼠的均具有降压作用,香芹酚(腹腔注射)降低了大鼠的心率﹑平均动脉压以及收缩压和舒张压[24]。

4 对神经系统的保护作用

在香芹酚对缺血/再灌注所致海马神经元损伤的神经保护作用研究中发现,香芹酚处理后的沙鼠的学习和记忆能力显著提高,香芹酚降低了缺血性沙鼠脑组织中脂质过氧化物的水平,香芹酚通过增加谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GSHPx4)的表达来抑制海马神经元铁死亡,这项研究表明香芹酚可能是治疗脑缺血的有价值的药物[25]。在另一项香芹酚抑制慢性脑灌注不足引起的学习和记忆功能障碍以及海马损伤的研究中也发现,香芹酚显著改善了使用Morris水迷宫测试评估的空间学习和记忆缺陷,显著减轻了海马神经元坏死以及海马体中MDA水平,并提高了海马体中SOD和过氧化氢酶(catalase, CAT)的活性,这表明香芹酚对慢性脑灌注不足诱导的神经元损伤具有明显的神经保护作用,香芹酚的保护作用可能由该药物的抗氧化作用所介导[26]。也有研究发现,香芹酚通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信号通路对大鼠缺血再灌注后脑损伤起到保护作用[27],香芹酚也可通过降低神经细胞凋亡率从而保护神经细胞损伤,促进神经突起的生长[28]。

研究发现,香芹酚通过抑制施万细胞(雪旺细胞)中的瞬时受体电位M7通道有效保护脱髓鞘,从而有效地预防周围神经变性过程[29]。研究发现,将脂多糖注射到大鼠的侧脑室以诱导记忆障碍和神经炎症,每天服用香芹酚可改善识别﹑辨别力和记忆力,显著减弱大脑中IL-1β﹑TNF-α和环氧合酶-2(cyclooxygenase 2, COX-2)等炎性因子的表达,显著增加脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF) mRNA的表达,并降低Toll样受体4(Toll like receptor 4, TLR4)mRNA的表达;这些结果表明香芹酚可以改善神经炎症所引起的记忆障碍,这种认知增强归因于香芹酚的抗炎作用和对BDNF和TLR4的调节,这也显示出了香芹酚在神经退行性疾病中作为记忆退化的抑制剂具有巨大的潜力[30]。

5 对糖尿病及其血管并发症的治疗作用

长期服用香芹酚对链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠具有降血糖作用,香芹酚处理可提高糖尿病小鼠中己糖激酶﹑6-磷酸果糖激酶和柠檬酸合成酶的活性[31]。糖尿病引起的血管并发症是糖尿病患者发病和死亡的主要原因,香芹酚是治疗糖尿病性血管病的潜在药物。研究发现,香芹酚能通过改变平滑肌细胞表型,改善1 型糖尿病持续高糖诱导的血管重构[32];香芹酚也可能通过调节磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)/蛋 白 激 酶B(protein kinase B,PKB/AKT)信号通路,抑制血管平滑肌的收缩功能[32-33],从而改善糖尿病血管重构,这表明香芹酚对糖尿病及其并发的血管疾病有一定的治疗作用。另有研究发现,香芹酚降低了糖尿病db/db小鼠血清中胰岛素信号分子﹑胰岛素﹑甘油三酯( triglyceride,TG)和促炎性细胞因子(proinflammatory cytokines,PIC)的表达水平;香芹酚在体内和体外均可降低TLR4/核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)炎症信号通路分子的蛋白水平,抑制该信号通路的激活;在体外,香芹酚通过促进血管内皮细胞凋亡并抑制细胞活力来抑制高糖诱导的内皮细胞功能,这些研究发现表明香芹酚可以减轻2型糖尿病中的内皮功能障碍和血管炎症[34]。

6 抗肿瘤作用

研究发现,香芹酚通过减少磷酸化信号转导与转录激活因子3(phosphorylated-signal transduction and activators of transcription 3,pSTAT3)﹑磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated -protein kinase B, pPKB/pAKT)和磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶(phosphorylated-extracellularsignal-regulatedkinase1/2, pERK1/2)信号蛋白对PC3人前列腺癌细胞发挥抗增殖和抗侵袭作用[35],这表明香芹酚也具有抗肿瘤作用。

7 细胞毒性保护作用

研究证实香芹酚有对多种细胞毒性的保护作用。香芹酚显著降低了PC12细胞中镉触发的氧化应激以及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase)依赖性和caspase非依赖性的凋亡,这表明香芹酚通过对抗PC12细胞中caspase依赖性/非依赖性凋亡来抑制镉毒性[36]。

8 镇痛作用

电压门控钠通道被认为在炎性和神经性疼痛的发展中起着关键作用,动物研究显示,香芹酚通过抑制神经元电压门控钠通道发挥镇痛作用,这表明香芹酚具有作为难治性疼痛的治疗新药的潜力[37]。

9 在皮肤病治疗中的应用

色素沉着过度症被认为是皮肤衰老的征兆,研究发现,香芹酚具有抗黑色素的作用,这是由于香芹酚起到了酪氨酸酶竞争性抑制剂的作用,从而抑制酪氨酸的氧化所引起得黑色素生成的失调[38]。

10 潜在的抑制钠欲和中枢降压作用

研究表明,大脑单胺类信号传导涉及多种功能,包括认知﹑情绪﹑心血管控制﹑渴感和钠欲,去甲肾上腺素能和5-羟色胺能通路参与钠欲的调控。研究已证实,香芹酚在体外抑制5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)﹑去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)和多巴胺转运蛋白以及单胺氧化酶-A和B,但是,香芹酚在中枢神经系统中的作用仍有待于进一步研究。

在筛选200种刺激性物质时,香芹酚已被鉴定为5HT3A受体的激动剂和增强剂。研究表明,腹腔内给予香芹酚可抑制单胺氧化酶并抑制啮齿类动物海马中5-HT的再摄取和降解。由于香芹酚已显示出会影响单胺类信号传导,这对调节钠欲很重要,因此,香芹酚在中枢可能会通过影响5-HT信号,在某种程度上可能是由于特定大脑区域中5-HT的可利用性增加而对钠欲进行负性调节,即抑制钠欲。除影响大脑5-HT信号外,香芹酚还可能影响其他单胺类信号。一项研究表明,在超过7天的时间内施用香芹酚会增加前额叶皮层和海马中的多巴胺和5-HT水平。研究发现,脑室内注射NE和α-肾上腺素受体激动剂,抑制了钠耗竭﹑水缺乏和血管紧张素II所诱导的钠盐摄入,可减少钠摄入量50%-70%。体外研究发现香芹酚可抑制人NE转运蛋白,而在体内增加细胞外5-HT和NE的水平。因此,香芹酚在中枢还有可能通过激活α-肾上腺素受体来抑制钠欲,然而,迄今为止,还未见相关研究报道,香芹酚的抑制钠欲作用及其作用机制尚需进一步深入研究。

以往对于高血压的研究主要集中于外周,近年来研究表明,中枢调控在高血压病的发生发展中具有重要作用,其中下丘脑室旁核在维持心血管活动中起着关键作用,可直接支配交感神经节前神经元,参与外周交感神经活动的调节,并与高血压病的发生发展密切相关。研究表明室旁核中PIC﹑活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)﹑肾素-血管紧张素系统(reninangiotensin system, RAS)﹑神经递 质(neurotransmitter, NT)及NF-κB等神经激素参与高血压病的病理生理过程,而研究证实香芹酚在中枢神经系统中表现出显著的抗氧化﹑抗炎特性和神经保护作用,因此,香芹酚在中枢可能会通过影响室旁核中的促炎性细胞因子的表达﹑抗炎性细胞因子表达和氧化应激反应,进而阻断高血压病的病理生理过程而产生降压作用,然而,迄今为止,还未见相关研究报道,香芹酚的中枢降压作用及其作用机制尚需进一步深入研究。

结语与展望

高血压病是我国人群脑卒中及冠心病发病的首位危险因素,严重危害人群健康。高盐摄入即过多食盐(NaCl)摄入是高血压病发病重要的危险因素之一,同时也造成心血管病发病与死亡风险增加。因此,开展香芹酚潜在钠欲抑制和中枢降压作用及其机制的研究,以期尽快开发其为钠欲抑制剂和抗高血压药,这对于有效控制血压﹑防范心血管病风险,有积极和重要的现实意义和社会意义。

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