乌梅丸加味对肺癌EGFR-TKI靶向治疗相关性腹泻疗效 及作用机制探讨*

李寅，牟文超，梁波，于春凤

山东省烟台市中医医院 山东烟台 264000

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其在恶性肿瘤中的发病率及死亡率占据第1位[1]，是严重威胁人类健康的疾病[2]。在非鳞状非小细胞肺癌患者中，约有51%的亚洲人群携带表皮生长因子受体（EGFR）突变基因，EGFR小分子酶抑制剂治疗，与传统化疗相比，明显延长了无进展生存期，分子靶向治疗成为EGFR突变的晚期肺腺癌患者的一线治疗方案[3]。制约肺癌分子靶向治疗最难控的不良反应是相关性腹泻，患者因不能忍受顽固性腹泻而被迫减药甚至停药，如何有效的控制口服靶向药物出现的腹泻，保证患者长期、有效剂量的接受靶向治疗是急需解决的临床问题。

笔者据多年临床观察发现大多数肺腺癌靶向治疗期间出现腹泻的患者，特别是用药2个月以后，均会出现口舌干燥、心中烦热、饥而不欲食、大便次数多，便质稀薄，无臭、小便清长、舌质鲜红，无苔，脉细弱等临床表现。针对口服厄洛替尼期间出现顽固性腹泻，证型属上热下寒证的患者，本研究从六经辨证的厥阴经病篇论治，温凉兼施，方用乌梅丸加味，通过动态监测血液中胆囊收缩素 （CCK）及酪神经肽（NPY）的数值及临床各组患者的腹泻次数，研究其临床疗效，并探讨其作用机制。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准[4]通过AJCC第8版癌症分期手册中的相关标准对入组患者进行诊断分型。

1.1.2 中医诊断标准[5]参照EGFR-TKI治疗后非小细胞肺癌中医证候研究进行分型，拟定上热下 寒证。

1.2 纳入标准[6]①Ⅲ期、Ⅳ期原发性肺腺癌EGFR（19、21）基因突变口服厄洛替尼过程中出现腹泻＞3次/日伴或不伴肝功能异常、皮疹、手足综合征等不良反应的患者，Ⅲ期、Ⅳ期原发性肺腺癌的定义为：经组织病理诊断肺腺癌，基因检测示：EGFR19、21基因突变，T790未突变；②KPS评分≥60分，且预计生存期＞12个月者；③患者自愿参加本研究，并签署相关知情同意书，通过医院医学伦理委员会审核批准。口服厄洛替尼前1个月内未再次接受手术治疗，未联合免疫治疗及同步放化疗的患者；④治疗前患者心电图、血常规、肾功能等无明显异常者，转氨酶在正常上限2倍以内者；⑤有可测量的肺部或转移病灶；⑥腹泻分级根据NCICTC3.0标准：Ⅰ级腹泻：大便次数增加，＜4次/d，总排出量无明显增加；Ⅱ级腹泻：大便次数增加，4～6 次/d，总排出物量中度增加，日常生活不受影响；Ⅲ级腹泻：大便次数增加，7～9 次/d，总排出物量重度增加，影响日常生活，甚至需静脉营养支持治疗；Ⅳ级腹泻：大便次数增加，＞9次/d，伴或不伴有血便，脱水严重，需住院静脉营养支持治疗；⑦临床表现可见口舌干燥、心中烦热、饥而不欲食、大便次数多，便质稀薄，无臭、小便清长、舌质鲜红，无苔，脉细弱等，辨证属上热下寒证的患者。

1.3 排除标准 ①肺癌脑转移；②病危重症患者；③定向力障碍；④有胃肠道原发疾患，有可能出现顽固性腹泻的其他疾病，如甲状腺功能亢进、应激性腹 泻等。

2 一般资料

选取2017年2月－2019年12月烟台市中医医院肿瘤科96例EGFR（19、21）基因突变口服厄洛替尼过程中出现大便次数＞3次/日的患者，随机分为2组。治疗组48例，男20例，女28例；年龄46～67岁，中位年龄为 57岁；I级腹泻12例，Ⅱ级腹泻25例，Ⅲ级腹泻11例。对照组48例，男性18例，女性30例；年龄46～69岁，中位年龄为58岁；I级腹泻13例，Ⅱ级腹泻28例，Ⅲ级腹泻7例。2组资料在年龄、病程、病情轻重方面比较，差异均无统计学意义，具有可比性。

3 治疗方法

3.1 治疗组 乌梅丸加味联合厄洛替尼，药物组成：黄柏20g，乌梅 40g，细辛3g，肉桂 8g，黄连9g，当归15g，党参12g，川椒6g，炙附子10g，砂仁12g，干姜10g，炙甘草8g。可随症加减：重度乏力加黄芪30g，泻下完谷不化加薏苡仁10g、鸡内金12g，腹痛甚加白芍15g，腹胀明显加陈皮12g等。由烟台市中医医院制剂室制备成水丸剂型，每次12g，分早中晚3次餐前服用，连续口服3个月。

3.2 对照组 安慰丸剂联合厄洛替尼，安慰剂口服剂量及方法与治疗组乌梅丸加味相同。2组厄洛替尼的服用剂量及方法为：150mg/次，1次/d，早餐后2h服用。2组患者中出现Ⅲ级及以上腹泻的患者按需给予静脉补液及西医止泻治疗。

4 观察指标

记录2组每周血液胆囊收缩素 （CCK）、酪神经肽（NPY）的数值、每日大便次数、性状及KPS评分。

5 统计学方法

所有数据采用SPSS19.0软件进行分析处理，治疗组前后、治疗组与对照组，计量资料采用（±s）表示；治疗组前后、治疗组与对照组比较采用t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示有统计学差异。

疗效观察

1 疗效判定标准

腹泻疗效评价标准根据《中医病证诊断疗效标准》进行疗效判定：①治愈：每日排便次数、大便性状恢复至正常，临床腹痛等症状基本消失；②显效：每日排便次数至少减至治疗前的1/3，大便性状变实，临床腹痛、乏力的症状较治疗前明显改善；③有效：每日排便次数减少至治疗前的1/2以下，大便便质稀溏，临床腹痛、乏力等症状较治疗前轻度改善；④无效：大便次数较治疗前无改变，甚至增多，临床乏力、腹痛等症状较治疗前无改变，甚至加重。

2 结果

2.1 乌梅丸加味治疗对肺癌EGFR-TKI治疗引发的相关性腹泻的临床效果 乌梅丸加味治疗对肺癌EGFR-TKI治疗引发的相关性腹泻，治疗组治疗后较治疗前降级明显，对照组治疗后升级明显，见表1。

表1 2组治疗前后腹泻分级比较

乌梅丸加味对肺癌EGFR-TKI治疗引发的相关性腹泻有显著治疗效果，有效率达到87.5%，治愈率33.3%，显效率33.3%，治疗组腹泻控制有效率和对照组相比有显著差异（P＜0.01），见表2。

表2 2组腹泻控制疗效比较

2.2 乌梅丸加味治疗对肺癌EGFR-TKI治疗引发的相关性腹泻的血浆 CCK及NPY表达水平的影响 进一步测定乌梅丸加味治疗对肺癌EGFR-TKI治疗引发的相关性腹泻的血浆CCK及SP表达水平，结果表明治疗组治疗后CCK明显低于本组治疗前，差异有统计学意义（t=2.65，P=0.034），NPY明显高于本组治疗前，差异有统计学意义（t=3.16，P=0.026）；对照组CCK、NPY与本组治疗前无统计学差异，见表3。

表3 2组治疗前后血浆CCK及NPY水平变化比较（±s）

表3 2组治疗前后血浆CCK及NPY水平变化比较（±s）

注：与本治疗组前比较，§P＜0.05；与对照组治疗后比较，aP＜0.05

组别 例数 CCK/ng·L-1 NPY/ng·L-1治疗组 治疗前 48 54.31±9.24 96.54±28.91治疗后 48 24.37±7.78§a 136.54±28.87§a对照组 治疗前 48 55.69±9.46 95.83±27.75治疗后 48 56.43±7.59 101.74±29.15

2.3 乌梅丸加味治疗对肺癌EGFR-TKI治疗引发的相关性腹泻的KPS评分 乌梅丸加味治疗对肺癌EGFR-TKI治疗引发的相关性腹泻后，进行KPS评分，统计分析表明，治疗组高于本组治疗前，差异有统计学意义（t=4.21，P=0.032），见表4。

表4 2组治疗前后 KPS 评分比较（±s）

表4 2组治疗前后 KPS 评分比较（±s）

组别 治疗前 治疗后治疗组 66.78±10.63 73.18±11.56对照组 67.26±11.58 61.25±14.31

2.4 治疗过程中的不良反应 在整个治疗过程中，治疗组及对照组患者均未出现与研究药物有关的不良反应。其中治疗组出现3例肝功能异常，对照组出现7例肝功能异常，均考虑为口服厄洛替尼所致药物性肝功能异常，对症予保肝治疗后均恢复正常；治疗组出现Ⅳ腹泻3例，对照组出现Ⅳ腹泻10例，对任何西医止泻药物疗效均不佳，予停厄洛替尼1周，静脉营养支持等对症治疗后均好转。

讨 论

1 治疗效果

乌梅丸加味治疗对肺癌EGFR-TKI治疗引发的相关性腹泻有效率达到87.5%，治疗效果显著。针对EGFR基因突变的肺腺癌晚期患者，分子靶向治疗已取代传统放化疗，成为临床一线治疗方案。然而制约其临床持续应用的主要原因是EGFR-TKI靶向药物的治疗相关性腹泻、肝功能异常等[7]。现在临床上治疗靶向药物所致相关性腹泻，有西医、中医及中西医结合的多种方法选择。西医治疗主要集中在对症止泻[8]、营养支持以及微生态制剂改善靶向治疗对胃肠道的损伤[9]等方面，这些方法特别容易引起严重不良反应，临床效果差。而中医辨证治疗主要集中在醒脾祛湿法[10]、健脾养阴法[11]、健脾疏肝[12]、益气温阳法[13]等治法，其中张新峰等[14]研究发现：对于低年龄、化疗次数少、KPS评分高的患者，腹泻多为湿热证，予清热利湿药物；对于大年龄、化疗次数多、KPS评分低的患者，腹泻多为脾肾阳虚证，治疗予温补脾肾的药物。

针对肺腺癌靶向治疗出现上热下寒证患者，我中心结合六经辨证理论从厥阴病论治，方用乌梅汤加味，临床应用上取得了显著疗效。丹波元坚在《伤寒论述义·述厥阴病》篇指出：厥阴病者，里虚而寒热相错证是也。消渴，气上撞心，心中疼热，饥而不欲食者，上热之征也。食则吐蛔，下之利不止，下寒之征也。是寒热二证，一时并见者，故治法以温凉兼施为主，如乌梅丸。乌梅丸是《伤寒论》经典名方，因其组方精妙，补泻兼施，寒热并用，广泛适用于临床多种病症[15]。方中乌梅味酸，一者滋补阴液，一者酸敛固脱；蜀椒、桂枝、干姜、附子、细辛，温阳散寒；黄连、黄柏清热厚肠；当归、人参气血双补，扶正祛邪。对于乌梅丸方证的应用，高寰宇等对来自139篇文献中的220则医案的统计分析表明，以泄泻频次最高，占17.4%，其次是胃脘痛，占7.0%[16]。

进一步的研究是继续优化乌梅汤加味方，并和西医治疗方式有效结合，以期临床上取得更好的效果。

2 血浆 CCK及NPY表达水平

脑-肠轴中的脑肠肽具有改善胃肠道动力、调节激素分泌等多种功能，其中CCK、NPY与腹泻密切相关[17]，且在血浆中可以被检测到，故本研究选用这两种血液指标，作为临床统计数据。CCK在血浆的浓度与腹泻的发生为正相关，其可促进胰液分泌，引发胆囊收缩，使 Oddis括约肌松弛，胃排空延迟，从而使小肠 、结肠运动加强[18]；NPY在血浆的浓度与腹泻的发生为负相关，其能与胆碱乙酰转移酶相结合，抑制肠液、胰液的分泌，抑制胃肠道运动[19-20]。

乌梅丸加味治疗对肺癌EGFR-TKI靶向治疗引发的相关性腹泻，治疗组血浆CCK明显低于本组治疗前，也低于治疗后对照组，NPY明显高于本组治疗前，也高于治疗后对照组。考虑肺癌EGFR-TKI靶向治疗引发的相关性腹泻与胃肠道动力的异常有关。

3 EGFR-TKI靶向治疗所致腹泻的作用机制

对于EGFR-TKI靶向治疗所致腹泻的作用机制，有学者[21]认为，该腹泻的发生与肠道黏膜上皮细胞中EGFR的表达有关，EGFR-TKI能抑制肠道黏膜上皮细胞中的EGF对肠道氯化物的分泌起负反馈作用，从而导致氯化物的分泌明显增加，进而发生分泌型腹泻； Bowent[22]在小鼠动物实验中并未发现拉帕替尼引发腹泻时血清氯有明显的变化，故Bowen JM认为 EGFR-TKI可能通过抑制肠道上皮细胞中信号转导，降低了肠上皮生长、修复能力，致使肠黏膜萎缩，进而引发腹泻[23]。张然等[24]研究表明，加味乌梅丸具有明显抑制结肠腺瘤恶化作用，其抗肿瘤机制可能与抑制Wnt通路表达有关。抛开繁复错杂的信号传导机制，胃肠道动力异常是腹泻发生的基础，目前大家公认腹泻的发生是肠道蠕动变化、肠道菌群失调等多因素共同作用的结果[25]。乌梅丸加味干预以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI靶向治疗相关性腹泻，就是充分发挥了中药的多靶点综合治疗优势。

乌梅丸加味干预以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI靶向治疗相关性腹泻疗效显著，考虑其作用机制可能与调整胃肠激素有关，通过降低血液CCK的表达，提高NPY的表达，减少胃肠蠕动，降低内脏敏感性，改善肠道运动功能，从而改善腹泻。口服中药丸剂，服用方便，依从性高，在改善患者腹泻的同时，提高了患者生存质量，延长了厄洛替尼耐药时间，值得临床推广应用。