基于“阴不足”探讨糖皮质激素性骨质疏松的病机与证治*

姜瑞，谭爱华，石和元，张征

1 湖北中医药大学 湖北武汉 430065

2 北京中医药大学博士后流动站 北京 100007

3 湖北中医药大学附属黄冈市中医医院 湖北黄冈 438000

骨质疏松症 （osteoporosis，OP） 是以骨量减少，骨强度下降，骨微细结构破坏，易发生脆性骨折为主要特征的全身性骨病[1]。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）在抗炎、免疫抑制等方面具有显著的功效，被广泛应用于临床治疗中，但是在治疗疾病的同时，GC的副作用也是临床不可忽视的问题，其中糖皮质激素性骨质疏松（glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP）就是其主要并发症之一。在骨质疏松的类型中，GIOP患者人群比例排第三位[2]。罹患GIOP的患者，发生脆性骨质的概率会大大提升，死亡率因此而增加[3]。给患者造成极大的身心痛苦，也给患者及其家庭带来了巨大的经济负担。朱丹溪“阳有余而阴不足”的理论，认为阴难成易亏。该理论可诠释GIOP的病机特点，能较好的指导GIOP的临床治疗。

中医学对GC、GIOP的认识

GC作用于人体后表现出诸如兴奋激动，面赤身热，心烦少寐，食欲亢进，血压升高等各种效应，有学者认为其性温热，味辛，为“纯阳”之品[4]，还有学者认为[5]GC具有振奋肾阳，温阳化气，动用肾阴，引水救火等作用，长期使用GC会耗伤机体肾阴。

依据GIOP所表现出的症状如腰膝酸软，骨节疼痛等，类似中医中的“骨痿”“骨枯”“骨蚀”“虚劳”等疾病，其中与OP病情描述最为贴切的当属“骨痿”。《医经精义》云：“肾藏精，精生髓，髓养骨……精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强。” 《素问·痿论篇》提出：“肾主身之骨髓……肾气虚则脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”，可见，肾精的充沛是骨髓得以充养的物质基础。而肾精化肾气，肾气分为肾阴、肾阳。肾阴与肾阳协调、平衡，骨骼才能正常生长发育。当今社会，人体“阴不足”的特点显著，GC的使用加剧了肾阴亏损，使得机体阴阳失衡，GIOP由此形成。

“阴不足”的理论渊源及内涵

朱丹溪在《格致余论》中提出“阳有余，阴不足”这一理论，“阳有余”是指“相火”有余，“相火”分为“常火”与“异火”，“常火”寄于肝肾之中，维持生命的正常活动，殉情纵欲，情志过极等因素会导致寄于肝肾之“常火”妄动，化为“异火”，丹溪所言“相火”有余即是“异火”有余，“异火”为邪火，会耗伤人体肾阴。

丹溪认为，“阴不足”是指肾阴不足，即使在生理状态下，人体亦具有“阴难成易亏”的特点。“难成”的特点表现在男子十六，生殖之精始来，女子十四，天癸始至，此时仍需水谷之气的滋养，阴气始成。“易亏”的特点体现在“年四十，阴气自半，起居衰矣。”男子六十岁而生殖之精已绝，女子四十九岁则天癸止。阴易亏还体现在外在因素对人体的作用。丹溪所处年代，天下太平，社会安定，百姓生活富足。常饮食不节，偏嗜肥甘厚味，再加上人之情欲无涯，导致相火妄动，五志过极，郁而化火，加之时医疗疾，只依《局方》治病，不加辨证，用药偏于芳香温热，且多嘱患者“多服、常服、久服”，使得肾阴虚损[6]。

当今时代的生活、饮食以及用药习惯与丹溪所处年代具有相似性，近年来，经济飞速发展，人民生活水平日益提高，物质得到极大的满足。若人们饮食偏嗜膏粱，青年人不知摄生，纵欲过度；心情焦虑导致情志过极，郁而化火；同时城市生活节奏快，工作压力大，加之手机等电子设备的普及，使得许多年轻人睡的越来越晚[7]等原因使得“阴易亏”的特点更加突出。即使尚未出现肾阴虚的症候，其本身的肾阴仍有所亏损，机体在此时使用了外源性的GC，其温燥之性灼伤肾阴，导致患者机体“阴不足”。

“阴不足”是GIOP的关键病机

中医认为肾阴为一身阴气之源，可以抑制机体的新陈代谢，促进“无形化有形”的过程。肾阳为一身阳气之本，能加速机体的新陈代谢，促进“有形化无形”的过程[8]。在正常的生理状态下，骨重建功能正常，成骨细胞的成骨作用，将无形之钙磷无机游离盐，胶原纤维等无形物质形成有形的矿化骨基质。这一过程属于 “无形化有形”，与肾阴的关系密切。破骨细胞的破骨作用，将有形之陈旧骨质转变为无形之物质如钙磷无机游离盐等。这一过程属于“有形化无形”，与肾阳的关系密切。当外源性GC进入人体后，其助阳化气之功，加剧了“有形化无形”的过程，使得破骨细胞的破骨作用增强。另一方面，长期大剂量使用温热性质的GC，耗伤机体肾阴，抑制了“无形化有形”的过程，使得成骨细胞的成骨作用减弱。

这一观点在现代医学研究中可以得到类似的佐证，研究表明，GIOP与自噬有关。自噬是指吞噬或降解自身细胞质蛋白或细胞器，以实现细胞自身代谢需要和某些细胞器的更新的过程[9-10]。通过自噬，细胞的功能得以增强，寿命得以延长。对于破骨细胞而言，GC具有增强其自噬的作用，而对成骨细胞的作用表现为生理剂量下具有增强其自噬功能，超出生理剂量对自噬具有抑制作用[11-12]。综上，长期大剂量外源性的GC抑制成骨细胞成骨作用，促进破骨细胞的破骨作用，导致骨代谢平衡失调。

《此事难知》提出“若骨痿肉烁，筋缓血枯，皮聚毛落者，五阴不足。”即肾阴不足时则骨痿，脾阴不足则肉烁，肝阴不足则筋缓，心阴不足则血枯，肺阴虚则皮聚毛落。《类经》云“骨属肾，肉属脾，皆至阴之所在，阴不足，则阳邪易以入之。” 《柳选四家医案》云“肾阴不足，肝火乘之，故有筋挛骨痿。”可见，机体肾阴不足，这是GIOP发病的关键病机。

GIOP各期病机与治则

根据GIOP病程进展变化情况，可以将其分为三期论治[13-14]，GC应用初期，使用足量的GC，阳邪伤阴，以肾阴虚证为主；在GC应用中期，激素维持阶段，肾阴进一步亏耗，阴损及阳，表现为肾阴亏虚为主导的阴阳两虚的证型；在GC应用后期，激素撤减阶段，肾阳温煦不及，表现为肾阳亏虚为主导的阴阳两虚的证型。

1 GC应用初期

GC应用初期，使用足量的外源性GC，其燥热之性耗灼机体肾阴，导致真阴损耗，临床可见肾阴亏虚的病理状态，若患者殉情纵欲导致相火妄动，则可见烦躁盗汗，五心烦热，舌红脉细数等阴虚火旺的表现[4]。表现为肾阴亏虚证的患者临床治疗以滋阴补肾为法，临床以具有大补肾阴功效的左归丸为代表方剂[15]。张志达[16]等发现左归丸能够下调DKK1的表达，认为其治疗GIOP的机制可能与抑制DKK1的表达，阻断GC对 Wnt/β-catenin通路的抑制有关。以阴虚火旺证为表现的患者治疗以滋阴降火为则，治疗临床以知柏地黄丸、大补阴丸为代表方剂。鞠阳等[17]以滋阴清热方作用于GC诱导的GIOP大鼠，发现中药高剂量组对GIOP治疗效果良好，与模型组相比，骨密度得到显著提升，其发生机制可能与滋阴清热法上调Runx2，下调CTSK的表达有关。

2 GC应用中期

GC应用中期，GC的持续使用，在灼伤肾阴的同时，状热之品也会消耗元气，从而出现腰膝酸软，口干心烦，潮热盗汗，肢疲神倦，少气懒言的气阴两虚的病理表现。治疗时，应在滋阴补肾的基础上酌情加入黄芪，党参，白术等甘温药物，气阴双补[18]。若患者肾阴亏损的情况比较严重，导致肾阳无所依附，阴损及阳，肾阳亦亏损，则形成了以肾阴亏虚为主导，肾阴阳两虚的格局[19]。此时需要在滋阴补肾的基础上酌情加入温补肾阳的药物如淫羊藿，巴戟天，鹿角片等。

3 GC应用后期

GC应用后期，患者为肾阳亏虚为主导的阴阳两虚证。以畏寒肢冷，腰膝酸软，颜面浮肿，脉沉细等症状为临床表现。其机制中医认为与长期使用激素，肾阴大伤，阴损及阳，机体肾阳不足有关。现代医学认为这是机体通过负反馈调节抑制了生理的GC分泌，对外源性GC产生依赖，停止使用激素后的反跳表现。此时治疗不可纯用附子，干姜，肉桂等辛温大热之品以补火助阳，致使更戗伤阴精，《景岳全书》中提到：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助则生化无穷”，GC导致的肾阳虚证，治宜阴中求阳，代表方剂是右归丸。章建华等[20]发现右归丸治疗肾阳虚证型骨质疏松效果显著。徐强等[21]将右归丸含药血清作用于BMSC，发现BMSC骨向分化作用增强，作用机制可能与上调Akt、mTOR的表达有关。

小 结

肾阴不足的原因。除生理禀赋具有阴难成易亏的特点外，不良生活与工作习惯及长期使用温热药物耗伤肾阴是主要因素。在GIOP中。GC温燥之性耗伤肾阴导致肾阳导致肾阴不足以濡养骨髓，是GIOP发生主要的机制。依据GIOP的疾病进展状况，可分为三期论治，初期表现为肾阴虚证，治疗以滋阴补肾为主，中期表现为肾阴虚为主的阴阳两虚证，治疗以滋阴补肾为主酌情加入温补肾阳的药物，后期表现肾阳虚为主的阴阳两虚证，治疗应阴中求阳，温补肾阳。

目前，将GIOP分三期的依据是按照GC作用于人体后，病情进展表现出的证型进行分类的。尚无直接证据证明，GIOP的病情是按照以上三期进展的。有待进行临床验证。若证实确实按照三期进展，根据治未病的理念，未病先防，可以在开始使用GC时，即考虑使用滋阴补肾药，减轻GC的副作用，防止形成肾阴亏虚证型以预防GIOP。