虎潜丸治疗骨质疏松症研究进展

姚鹏程，马斌祥，关永林，孙乐伟，张洋，邓梦，常斌

1 甘肃中医药大学 甘肃兰州 730000

2 甘肃省中医院 甘肃兰州 730050

骨质疏松（OP）是一种以骨量减少、骨组织微结构改变、骨强度减弱、骨脆性增加、易发生全身性骨折的系统性骨代谢疾病。随着我国人口老龄化逐渐加重，我国老龄人口越来越多，中老年人身体各个器官功能逐渐衰退，使骨吸收大于骨形成而造成骨量丢失、骨质越发松弛。根据我国流行病学调查绝经后女性骨质疏松的发病率为45.9%，骨折是骨质疏松的常见并发症之一，骨质疏松性椎体压缩性骨折（OVCFs）是中老年人常发性疾病。发病后，骨折局部会产生剧烈疼痛反应，伴随肢体活动受限，严重影响患者生活质量。经多年对中药的药理作用研究发现，中药对骨折愈合及骨质疏松症的治疗具有良好的疗效。近年来诸多学者对虎潜丸治疗骨质疏松症的药物作用机制及临床应用进行了研究，临床治疗骨质疏松症疗效显著，本文综述其相关研究，以期为临床诊疗提供思路。

虎潜丸治疗骨质疏松症的中医理论依据

骨质疏松症在祖国医学的范畴中当属于“骨痿”“骨枯”“骨痹”的范畴，根据中医“肝肾同源”的理论，及《素问·阴阳应象大论》日：“肾生骨髓，髓生肝”，骨质疏松常与肝、肾功能失调有关，肾藏精、主骨、生髓，肝储藏血液，两者相辅相成，肝肾精血亏虚不能濡养筋骨。因此本病的治疗应以补益肝肾，益精填髓为原则。虎潜丸主要用于治疗肝肾不足的痿症，记载于《丹溪心法》，以标本兼治为制方原则，有滋阴益肾，强筋壮骨的功效。该方用大补阴丸的同时配合虎骨（今多以狗脊，狗骨等代替）以补肾滋阴，强健筋骨，标本兼治。

虎潜丸治疗骨质疏松症的作用机制

1 虎潜丸中单味药物治疗骨质疏松症的作用机制

近年来，关于中药治疗各种疾病的临床及实验研究表明其药物作用机制是多靶点，多通道的，为中药应用于治疗多种因素而造成的骨质疏松症的治疗奠定了基础，利用现代药理学方法提取中药有效成分治疗OP值得深入研究探索。虎潜丸主要是由虎胫骨（今多以狗脊，狗骨等代替）、牛膝、熟地、锁阳、龟板、当归、知母、黄柏、白芍、陈皮、干姜等11味药物所组成，总结近年来相关药物的药理研究，探索其对骨质疏松的作用机制。目前研究发现狗脊提取物较多，主要含有芳香族类、酚酸类、挥发油类、黄酮类、糖及糖苷类、蕨素类、皂苷类、氨基酸类化合物及无机元素。罗程等研究狗脊提取物对去卵巢骨质疏松性股骨干骨折的大鼠模型愈后实验研究发现，狗脊提取物在有效上调转化生长因子-β1（TGF-β1）水平的同时还可以有效抑制白介素-1β（IL-1β）的分泌，从而调节骨代谢，促进成骨细胞增殖、分化，抑制破骨细胞活跃，降低骨细胞被分解、吸收、骨量下降的速度。索天骄等用狗脊制品提取物乙酸乙酯对骨质疏松大鼠模型进行灌胃，以观察其提取物抗骨质疏松的作用，发现去势后大鼠子宫指数、骨密度、骨钙含量及骨小梁排列密度明显升高。经大量研究发现并公认认为甾酮类、皂苷类是牛膝众多化学成分中主要的活性成分。姜涛等研究牛膝甾酮对小鼠成骨细胞系增殖及分化的影响，结果表明牛膝甾酮能有效促进小鼠成骨细胞的分化。杨豪等在研究牛膝多糖对骨质疏松大鼠骨代谢的改善作用，发现牛膝多糖可通过Wnt/β-catenin信号通路（在骨代谢过程中起着关键作用）提升大鼠骨密度、血清ALP、BGP和PINP水平以促进骨形成，降低NTx、TRAP水平以抑制骨吸收，从而改善大鼠骨质疏松。梓醇（CTP）是熟地黄的主要活性成分之一，杨璐尧在研究熟地黄抗骨质疏松的作用机理中，发现CTP能促进MC3T3-E1成骨细胞的增殖与分化，对抑制骨质疏松的发展有很好的治疗作用。韩林静等在研究熟地黄靶向治疗骨质疏松分子机制，从熟地中提取出谷甾醇与豆甾醇两种有效成分，作用于VEGFA、IGFI等核心蛋白，通过PI3K-Akt、MAPK信号通路对细胞凋亡、雌激素应答过程进行调节，发挥药效作用，实现对骨质疏松的防治。黄锦菁在动物实验研究中发现血清中核转录因子-kB（NF-kB）在老年性骨质疏松症发病过程中占着重要是机制（NF-kB通路在骨代谢的调节中启着重要的调控作用），龟板水提液可下调NF-kB的表达，抑制破骨细胞形成，进而降低骨转换水平，延缓骨质疏松。武海燕在基于Wnt/β-catenin信号通路研究不同浓度锁阳含药血清对小鼠前成骨细胞系MC3T3-E1细胞分化的影响，Wnt/β-catenin信号通路是成骨分化的主要途径之一，表明不同剂量的锁阳含药血清均能促进小鼠MC3T3-E1细胞增殖和细胞钙化，进而促进小鼠MC3T3-E1细胞分泌碱性磷酸酶（ALP）、基质细胞衍生因子-1（SDP-1）及促进MC3T3-E1中β-catenin、Runx2、OSX mRNA的表达，以促进成骨分化。张霞等通过对锁阳80%乙醇提取物对去卵巢大鼠骨质疏松防治作用的研究，表明乙醇提取物能有效抑制骨质疏松大鼠血清中酒石酸碱性磷酸酶（骨吸收指标）及组织蛋白酶的活性，提高碱性磷酸酶（骨形成指标）的活性，对骨质疏松有良好的防治作用。Yang等研究发现当归通过GPR30/EGFR通路促进OB分化并阻止前成骨细胞凋亡，促进骨形成防治骨质疏松。知母皂苷B-Ⅱ（TB-Ⅱ）是知母的主要有效成分之一。Wang等通过研究知母皂苷对骨质疏松大鼠模型治疗作用时，发现TB-Ⅱ通过抑制mTOR/NFkB信号通路促进成骨细胞自噬，改善高血糖引起的骨质疏松。白芍总苷（TGP）是白芍的主要有效成分之一。Zhao等研究发现TGP能有效促进成骨细胞（OB）的增殖、分化，促进骨形成、调节骨代谢、防治骨质疏松。诸药配伍，共同发挥促进骨形成、抑制骨吸收等药理作用。随着网络药理学的进一步发展，单味药物的药理研究分析更加明确，更有助于阐明虎潜丸组方治疗骨质疏松症的作用机制。

2 虎潜丸复方治疗骨质疏松的作用机制

目前针对虎潜丸复方治疗骨质疏松的作用机制已经深入到了分子水平，并取得了一定的成效。虎潜丸复方药理作用广泛，除有抗炎、镇痛、抗疲劳作用外还能够促进成骨细胞分化等，同时通过调节下丘脑－垂体－性腺轴发挥抗骨质疏松作用，但抑制破骨细胞增殖、分化，促进成骨细胞分化，提高骨密度仍是本方药理研究的主要方向。

在对骨质疏松症治疗方面，研究表明虎潜丸可促进骨髓基质干细胞BMSCs的增殖，使其向成骨细胞分化。王进等通过构建骨质疏松症大鼠模型的实验研究，发现虎潜丸可使小鼠血清ALP、IL-6含量降低，血清骨保护素（OPG）含量升高，来抑制破骨细胞的分化与形成、以及促进成熟破骨细胞的凋亡和促进成骨细胞的发育，有效缓解骨质疏松症的发展进程。谢义松等通过观察虎潜丸对去势大鼠BMP-2及骨密度的影响，发现虎潜丸组对比雌激素组与手术模型组，大鼠骨组织中BMP-2的表达及骨密度明显提高，随着BMP-2的表达增高大鼠体内细胞自分泌的BMP-2的数量也随之增多，BMP-2在骨的重建过程中启着关键的作用，也是成骨细胞产生的重要调控因素之一，进而促进成骨细胞的增殖、分化、合成，加速骨的形成。研究表明虎潜丸可以调控BMP-2的分泌，促使骨细胞合成、提高骨密度。张紫铭通过观察虎潜丸对去卵巢大鼠骨质疏松模型骨密度及转化生长因子-β表达的影响，证明虎潜丸可以明显提升成骨细胞中转化生长因子-β水平及骨密度值，转化生长因子-β在成骨细胞分化过程中起到促进作用，促进骨量增加。

总结相关研究可以推测，虎潜丸复方治疗骨质疏松症的作用机制可能有：促进骨髓基质干细胞的增值、降低血清碱性磷酸酶及白细胞介素-6的含量、提高血清骨保护素（OPG）含量及调控BMP-2的分泌等。这些研究从细胞、分子层次验证了虎潜丸运用中医补益肝肾、益精填髓的理论，来改善治疗骨质疏松症的可行性及有效性。

虎潜丸治疗骨质疏松的临床研究

在临床对照研究中，刘振林等通过对比观察组（虎潜丸加维D钙咀嚼片）对比对照组西药（维D钙咀嚼片加骨肽注射液）治疗创伤骨折后骨质疏松症的临床疗效，治疗2个月后比较两组治疗有效率、骨密度改善情况及骨代谢指标，治疗后两组骨密度、骨代谢指标较治疗前显著改善，但是观察组的骨密度大于对照组、各项骨代谢指标均显著低于对照组、且观察组的治疗有效率更高（

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＜0.05）。马铮等在采用虎潜丸治疗肝肾不足型骨质疏松症中VAS评分、股骨近端骨密度得出治疗效果显著优于常规西药治疗（骨舒康颗粒），治疗有效率高达80%（

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＜0.05）。罗江对照分析了对照组（阿仑膦酸钠片加钙尔奇D3片口服）与观察组（在对照组的基础之上给予虎潜丸加减方），治疗肾阴虚型原发性骨质疏松症骨性疼痛的疗效分析，治疗3个月后，通过对VAS评分、MgGee疼痛标尺法、骨质疏松症临床症状评分及骨密度的变化进行治疗前后疗效对比，发现VAS评分、MgGee疼痛评分及骨质疏松症临床症状评分显著低于对照组（

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＜0.05），且未出现药物不良反应，但治疗前后两组骨密度值却无明显增加，证明虎潜丸加减可维持骨量，防治骨质疏松进一步发展。马成等通过观察常规抗骨质疏松治疗（肌注鲑降钙素并口服葡糖糖酸钙片）对比加用针灸联合虎潜丸治疗老年骨质疏松性腰椎压缩性骨折临床疗效，治疗后1个月评估两组VAS疼痛评分及骨密度值的变化，发现治疗组疼痛评分明显低于对照组、骨密度值优于对照组（

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＜0.05）。这表明虎潜丸连合针灸及西药治疗骨质疏松性骨折疗效明显好于单纯的西药治疗，能够更好的提高疗效，更好的缓解临床症状。

虎潜丸在对骨质疏松症患者治疗时，可以有效减轻患者症状，提高患者骨密度值，防治骨质疏松以免发生骨折影响患者生活质量。同时虎潜丸的临床价值远不止于此，黄瑶等通过研究表明虎潜丸还可以通过诱导白细胞介素1受体及大鼠体内外泌体拮抗剂的分泌，来促进冈上肌肌腱及肩袖撕裂部的愈合。虎潜丸广泛应用于临床治疗多种疾病且疗效显著。

小 结

目前，虎潜丸在治疗骨质疏松症中其单味药物及其复方的药理作用研究、复方在临床应用中的临床疗效都取得了一定的进展和认可，但作用机制尚未完全明确。从最近文献报道中发现，有关虎潜丸的实验研究主要探讨了其单味药物及复方的药效作用机制，但未进行系统比较该方在不同制剂、不同配伍下的药代动力学研究，甚至在有些临床对照研究中，有未设置标准对照组，研究病例样本较少，缺乏大样本数据支持，缺乏严谨性，这些问题都会对研究产生科学性影响。希望在日后的工作学习中要正确规范的使用疗效判定标准和正确使用医学统计学。结合现代药理研究，促进中医药在临床的应用及新药的开发。