糖尿病合并李斯特菌脑膜炎并发脑积水一例

钟小芳，向本友，胡美姣，周卫华

1 病例介绍

患者，女，69岁，因“头痛2 d，加重伴发热、意识障碍1 d”于2021年5月4日入院。患者2 d前无明显诱因出现头痛，1 d前突发意识障碍、寒战、发热，最高体温39 ℃，外院诊断为“中枢神经系统感染”，予头孢噻肟抗感染等治疗后效果不佳，遂转入我院神经内科。患者既往有2型糖尿病和高血压病史，个人史和家族史无特殊，否认不洁饮食，否认特殊感染史及毒物、药物接触史。入院体格检查：体温38.2 ℃，脉搏81次/min，呼吸20次/min，血压142/86 mmHg。意识模糊，言语不清，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏。心、肺、腹查体未见明显异常。肌力检查不配合，肌张力正常，脑膜刺激征阴性，病理征阴性。入院时实验室检查结果：白细胞计数18.85×10/L，中性粒细胞百分数96.1%；C反应蛋白352.94 mg/L；降钙素原(procalcitonin，PCT)5.47 ng/ml。生化检查结果：血尿酸156 μmol/L，血糖10.38 mmol/L，血钾3.42 mmol/L，糖化血红蛋白12.2%。血培养结果：未见细菌生长；凝血常规、血氨、血脂、肝功能、心电图、心脏彩超、胸部CT检查基本正常。入院时颅脑CT检查结果(见图1ⓐ)：未见明显异常。颅脑MRI检查结果(见图2)：右侧颞叶、胼胝体内多发异常信号，考虑炎性改变。入院第2天脑脊液检查结果：无色微混，颅内压210 mmHO，白细胞计数1 149×10/L，多叶核细胞百分比69%，蛋白1 633.8 mg/L，糖5.14 mmol/L，氯化物115 mmol/L，乳酸脱氢酶431 U/L。脑脊液三大染色、一般细菌涂片均为阴性。患者入院诊断：颅内感染(病毒性或细菌性感染待定)，使用更昔洛韦联合美罗培南抗感染治疗，入院第3天脑脊液病原微生物宏基因组学第二代测序(next generation sequencing，NGS)结果回报：检出单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)，检出序列数174，覆盖度为1.591%，未检出耐药基因。结合患者病史、体格检查及脑脊液NGS检查结果，诊断为单核细胞增生李斯特菌脑膜炎(Listeria monocytogenes meningitis，LMM)。抗生素治疗调整为去甲万古霉素联合美罗培南，停用更昔洛韦。入院第4天患者突发意识障碍加重，完善头颅CT(见图1ⓑ)提示脑积水，立即转入我院神经外科行右侧脑室外引流术，同时予气管插管、呼吸机辅助呼吸、去甲万古霉素联合美罗培南抗感染、阿米卡星鞘内注射、脱水、降颅压、降血糖等对症治疗。入院11 d后，患者无畏寒、发热，拔出侧脑室引流管，行腰大池置管引流。入院第16天复查脑脊液：白细胞计数118×10/L，多叶核细胞25%，蛋白2 245.0 mg/L，糖1.99 mmol/L，氯117 mmol/L；复查颅脑CT(见图1ⓒ)结果示脑积水较前减轻。治疗第17天症状好转回当地医院继续治疗，患者出院时神志昏睡，双侧瞳孔不等大，左侧约4 mm，右侧约3 mm，光反射迟钝，腰大池引流管未拔，四肢见自主活动，肌张力不高。病程6个月后随访，患者恢复正常生活。

ⓐ入院时未见明显异常；ⓑ入院第4天脑积水严重；ⓒ入院第16天脑积水较前好转

图1 颅脑CT检查所见

ⓐ右侧颞叶类圆形信号在FLAIR序列、病灶中心呈低信号，周围呈高信号；ⓑ右侧颞叶类圆形信号在DWI高b值图呈高信号；ⓒ右侧颞叶类圆形信号在ADC图呈低信号；ⓓ胼胝体在FLAIR序列呈高信号；ⓔ胼胝体在DWI高b值图局部可见弥散受限，以压部为主

图2 颅脑MRI检查所见

2 讨论

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LM是穆里1962年在病死的兔子体内首次发现的。该菌是一种兼性厌氧革兰阳性菌，耐低温，对理化因素抵抗力强，可广泛存在于自然界。它是一种食源性病原体，主要通过粪-口途径感染人体。Chen等报道国内市场新鲜蔬菜中检出LM，其中419份蔬菜样本中检出LM感染23份，检出率为5.49%，部分LM为耐药菌。当人食用受LM污染的食物后，可引起脑膜炎、脑脓肿、败血症、胃肠炎、化脓性关节炎、骨髓炎和肝脓肿等疾病。目前糖尿病合并LMM并发脑积水病例国内报道较少，本文报道1例以期引起临床医师对该病的重视。

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LM感染的高危人群为孕妇、老人、恶性肿瘤患者、器官移植受者、免疫力低下者等。随着癌症发病率的升高，免疫抑制剂的使用、器官移植的开展，LM逐渐成为细菌性脑膜炎的常见病原菌之一。国外有学者发现肺炎链球菌和LM是糖尿病患者感染细菌性脑炎常见的病原体，其中LM更为常见。一项纳入1 447例细菌性脑膜炎患者的前瞻性研究发现，糖尿病已成为成人感染细菌性脑膜炎的独立危险因素，糖尿病患者发生细菌性脑膜炎的风险比非糖尿病患者高2倍。本例患者有糖尿病病史，糖化血红蛋白数值较高，提示近2～3个月内血糖控制欠佳，与该病的发病特点相符。

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LMM虽然发病率低，但病死率高达26.6%，故早期诊断及积极治疗是该病救治的关键。传统的诊断方法为脑脊液染色或培养发现LM，但该方法检出时间较长。NGS是一种新型的快速检测病原体的方式，是对样本中微生物群体的核酸序列进行检测分析，与数据库中微生物的核酸序列进行比对，从而鉴定样本中是否存在可能致病微生物。该技术可以快速明确病原体，并准确分析病原体的基因组，完成病原体的分型及耐药性分析，从而尽快使用敏感抗生素。

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LM对头孢类药物天然耐药，氨苄西林是国内外推荐治疗LMM的一线用药，同时联合氨基糖苷类药物可减少感染的复发。有研究指出，红霉素、美罗培南、万古霉素等药物也有治疗作用。本例患者通过脑脊液NGS检测(入院后第3天)快速明确了LM感染，及时调整使用敏感抗生素使患者从中获益。

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脑积水是LMM一种严重且少见的并发症，这可能与严重炎症反应导致蛛网膜颗粒吸收缺陷有关。研究发现，脑积水可作为患者死亡的独立危险因素之一。LMM患者在并发脑积水后，需要在积极抗感染的同时联合脑室外引流或腰大池引流等神经外科手术治疗。本例患者在发病早期(入院第4天)出现脑积水，经抗感染及神经外科手术治疗后，6个月后随访患者恢复正常生活，无严重并发症。

综上所述，LMM起病急，病死率高，临床表现与脑脊液的改变无特异性，容易误诊、漏诊。传统的诊断方法通常依赖微生物的分离、培养、鉴定，但周期长，影响疾病的诊断与治疗。NGS检测可快速、准确地明确责任病原体，为临床医师在疾病的诊疗上提供新思路与新方法，现已逐步应用于中枢神经系统感染疾病的病原体诊断方面。临床怀疑LM感染后，应尽早完善脑脊液NGS检测，使用抗菌谱覆盖LM的抗菌药物治疗。