系统性红斑狼疮合并肝豆状核变性一例

杨惠芳，王占奎

1 病例介绍

患者，女，30岁，因“面部红斑14年，右下肢不自主震颤20 d”于2021年5月6日入院。患者14年前无明显诱因出现面部红斑，伴脱发、右下肢疼痛，对光略敏感，于外院诊断为“系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、狼疮性肾炎”，给予“激素、羟氯喹”(具体用量不详)治疗，好转出院。后患者自诉长期服用“激素”，间断服用免疫抑制剂治疗，病情控制尚可。20 d前无明显诱因出现右下肢不自主抖动，呈静止性震颤，伴咳嗽、咳痰(少量黄白痰)，偶伴轻度胸闷，考虑“系统性红斑狼疮、狼疮性脑病”收治入院。既往肝硬化病史14年，否认其他家族遗传病史。查体：双手可见姿势性震颤，右下肢可见静止性震颤，余未见明显异常。实验室检查示：补体C3 0.481 g/L，补体C4 0.085 g/L，红细胞计数3.77×10/L，血小板计数96×10/L；γ-谷氨酰转肽酶88.00 U/L，总蛋白43.90 g/L，白蛋白24.80 g/L，球蛋白19.10 g/L，前白蛋白187.10 mg/L，其余检测未见明显异常。颅脑MRI检查示：两侧基底节、丘脑区异常信号，考虑脑病改变(见图1)。考虑特发性震颤，不排除肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)。追查血浆氨82.0 μmol/L，铜蓝蛋白<0.101 g/L，钙2.08 mmol/L，无机磷0.80 mmol/L，钙磷浓度积1.66 mmol/L，铜3.58 μmol/L。肝胆胰脾肾彩超示：肝硬化，脾大，肝内多发偏强回声结节，门静脉流速减低。眼科裂隙灯检查示：双眼角膜(Kayser-Fleischer,K-F)环体征阳性(见图2)。综合检查结果：患者确诊为SLE合并HLD。给予甲泼尼龙16 mg/d，他克莫司2 mg/d，羟氯喹200 mg/d控制SLE；葡萄糖酸锌/硫酸锌150 mg/d(以锌元素计)分3次口服治疗HLD，并给予补钙、抑酸、护胃等对症治疗。患者病情好转出院。

两侧基底节、丘脑区见对称性长T1信号、长T2信号、T2 FLAIR序列呈高信号

图1 患者颅脑MRI检查所见

角膜K-F环体征阳性

图2 患者眼科裂隙灯检查所见

2 讨论

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HLD又被称为威尔逊病，是一种以铜代谢异常为特点的常染色体隐性遗传性疾病。其临床表现多样，起病隐匿，多数呈慢性病程。SLE是一种全身多系统性弥漫性结缔组织病，可累及多个器官，临床表现复杂。SLE合并HLD临床较为罕见，容易误诊、漏诊。

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HLD由Wilson于1912年报道。据统计，该病在全球患病率为1/30 000～1/10 000，为临床罕见病，发病无明显性别差异。据国内2次流行病学调查研究显示，我国的患病率约为5.87/100 000。相关研究已证实其发病主要与铜离子转运ATP酶β肽(ATP7B)基因突变有关，发病机制为铜离子转运ATP酶功能缺陷导致铜排泄障碍在体内大量蓄积，沉积在内脏、关节等部位，临床表现为进行性加重的肝功能损伤、精神异常、角膜K-F环及肌肉关节症状等。其中神经系统表现包括震颤、运动迟缓、肌强直、肌张力障碍、舞蹈症、构音障碍和吞咽困难等，震颤是该病最常见的症状之一。神经受累在颅脑MRI检查中通常以两侧豆状核对称性T2WI高信号，T1WI低信号表现为主。徐敏涛等进行影像分析后发现常见累及部位有豆状核、中脑、脑桥、丘脑、外囊、内囊后肢、尾状核头及小脑脚。有文献报道没有神经系统表现的患者很可能被误诊，而角膜K-F环是该病最具特征性表现，当出现神经系统症状后，患者在疾病诊断时都存在角膜K-F环。

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本例患者为年轻女性，14年前已在院外诊断为SLE，今以右下肢不自主震颤为主诉就诊。因此，首先考虑是否为原发疾病累及颅脑导致狼疮脑病，但狼疮脑病常见的临床表现有头痛、焦虑抑郁、认知障碍、癫痫、脑血管病、精神失常和其他少见的神经系统症状等。颅脑MRI多无特异性表现。一项回顾性分析发现，40%的狼疮脑病患者MRI检查是正常的，60%常见于额叶和枕叶区的微血管病变。本例患者既往病情控制良好，SLE相关血清学指标未见明显异常，提示并非原发病病情活动，可排除狼疮脑病。患者颅脑MRI表现为两侧基底节、丘脑区异常信号，符合HLD的影像学特征。另外，患者有肝硬化病史14年，SLE肝脏受累多表现为肝酶异常，通常继发于药物肝损害、脂肪肝以及慢性病毒感染等，也可见于狼疮性肝炎，但本患者诊断为SLE和肝硬化，并不符合SLE肝脏受累的特点。Ferenci等纳入1 357例HLD患者研究发现，58%的成人患者在诊断时已经患有肝硬化。故笔者推断本例患者以肝损害为首发症状，但当时误诊为肝硬化。由于肝病表现没有特异性，加上对该病的认识不够，临床易误诊为原发性肝疾病。同时本例眼部角膜K-F环体征阳性，符合HLD典型三联征(锥体外系症状、肝功能损伤、眼部体征)，结合铜蓝蛋白降低最终诊断为HLD。

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HLD的治疗原则为减少金属铜摄入，促进排铜。饮食中适当限制铜摄入，但也有研究表明并未有充分证据证实限铜饮食对患者带来的获益。常用的治疗药物包括铜螯合剂和抑制铜吸收剂，铜螯合剂包括青霉胺、二巯基丙醇、二巯基丙磺酸盐和曲恩汀等，抑制铜吸收主要是口服锌制剂，四硫代钼酸盐既能螯合铜，同时也能抑制铜的吸收。青霉胺是治疗HLD的首选药物，但在20世纪时有报道发现该药可诱发药物性狼疮，并且之后也有相关个案报道。本例患者未首选青霉胺治疗，以免诱发SLE的活动。

综上所述，SLE合并HLD在国内外较少报道，其临床表现复杂多样，在诊疗过程中易出现误诊、漏诊，临床医师应对此提高警惕，注意鉴别。