关注OCT血管成像在新生血管性AMD长期治疗和随访中的临床指导作用

薄其玉 孙晓东

上海交通大学附属第一人民医院眼科 国家眼部疾病临床医学研究中心，上海 200080

新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)是导致中老年人群不可逆性视力损害的关键原因，黄斑新生血管(macular neovascularization，MNV)形成是nAMD的主要病理机制。近年来，光相干断层扫描血流成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)成为MNV清晰呈像有用工具。临床实践表明，OCTA可以帮助临床医师改善或合理选择临床观察方法，减少或不使用传统的荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)对nAMD进行诊断、鉴别诊断或动态观察，以尽可能避免有创检查方法带来的潜在不良反应风险。实际上，OCTA在多种疾病临床实践中的作用和价值并非仅仅局限于诊断及鉴别诊断层面，基于其快捷、无创、直观成像的特点，OCTA在AMD动态观察和诊疗随访过程中的实用价值也值得被关注。然而，目前国内外公认的关于nAMD治疗及再治疗的判断标准中并未涉及OCTA相关指标，部分研究者认为，相较于光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)影像，OCTA对nAMD的随访监测作用及指导意义似乎没有绝对优势。但是，我们对近年来大量关于OCTA的研究进展文献进行了复习，同时结合我们的相关研究和临床实践，发现OCTA在nAMD影像检查中的作用不容小觑，其在AMD的治疗和随访中的应用意义及前景值得临床眼科医生重视。

1 基于长期OCTA系列研究获得的对nAMD诊疗价值的最新认知

1.1 关于AMD亚型及治疗的新认知

一直以来，根据不同的病理及临床特征AMD分为干性和湿性两大类型，干性AMD又称为非新生血管性或非渗出性AMD，而湿性AMD又称为新生血管性或渗出性AMD。近年来，OCTA的应用大大改善了非渗出性MNV的检出率，在AMD的病程评估和随访中体现出很大的实用价值，为渗出和MNV表现的病理本质及其之间的关联性提供了新的见解。以往的学术观点认为，MNV是视网膜或脉络膜组织缺氧或血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等因素为基础的促血管生成微环境变化的结果，多见于nAMD且伴有渗出性改变。然而，OCTA研究发现，非渗出性MNV可出现于nAMD病灶渗出之前，也可以出现在早期、中期甚至是有地图样萎缩(geographic atrophy，GA)的晚期干性AMD病灶中，也有研究者称之为亚临床型MNV。基于OCTA发现的AMD中非渗出性MNV的最新证据，临床上对于AMD的分型及标准有了新的解读，即MNV除了可见于nAMD外，也可见于干性AMD，有MNV存在的病灶不一定属于nAMD。这些新发现提示，临床实践中OCTA不仅在nAMD随访中具有重要的临床价值，在干性AMD的规律随访也同样重要。

亚临床非渗出性MNV的发现带来的另一个重要临床问题是：非渗出性MNV的病灶是否需要治疗？基于长期的OCTA相关研究发现，MNV的形成及进展是AMD病灶发生渗出的重要危险因素，因此，有研究者认为具有非渗出性MNV的病灶在渗出发生前就应该尽早进行抗VEGF治疗，主动治疗有益于保护患者的基线视力。而另有研究者则认为，除非黄斑萎缩发生，1型MNV通常不会随着抗VEGF治疗时间的推移而消退；在无渗出的情况下进行抗VEGF治疗将缺乏明确的指标来指导治疗终止时间，对于不出现渗出的MNV病灶来说是过度治疗，同时还可能出现VEGF剥夺等潜在的安全隐患。事实上，最近两项研究均表明，预防性抗VEGF治疗并不能阻止或抑制中期非渗出性AMD向渗出性AMD转化或对视力结果产生影响。因此，对于nAMD以及GA背景下的非渗出性MNV，不建议进行预防性抗VEGF治疗，而是推荐采用密切观察和随访的方法。我们应用OCTA对非渗出性MNV的患眼进行连续随访，发现非渗出性MNV的进展在随访过程中很常见，但是病灶生长的面积大小不一，生长速度有快有慢。生长活跃/迅速的非渗出性MNV病灶更早更快地发生渗出，说明MNV病灶是有“活跃”和“不活跃”之分的。以上研究结果提示，OCTA连续随访综合判断非渗出性MNV病灶的生长特性非常有必要，可为此类病灶选择更合适的临床随访及治疗方案提供参考。

1.2 息肉样脉络膜血管病变病灶的新认知

息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)被认为是nAMD的一种亚型，亚洲人群中高发。在形态学上，PCV病灶由异常分支血管网(branching vascular network，BVN)以及末端的息肉样病灶(polypoidal lesions，polyps)所组成。自1990年Yannuzzi教授等描述并命名以来，polyps一直被认为是BVN末端血管的局灶性膨大，并推测这些息肉样病变代表动脉瘤样变。也有研究者认为这种病理特征存在于一系列疾病中，并建议将PCV更名为动脉瘤1型MNV。

OCTA，特别是扫频源OCTA(swept-source OCTA，SS-OCTA)，为polyps的形态学特征提供了可视化证据；同时，OCTA在PCV以及polyps的非吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)诊断和识别中也做出了贡献。亚太眼科影像学会(Asia Pacific for Ophthalmic Imaging Society，APOIS)PCV工作组公布polyps在OCT上的3个主要标准为视网膜色素上皮下环状病变、

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OCT复合体视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层抬高、高尖色素上皮脱离(pigment epithelium detachment，PED)；这个标准虽然可以获得较高的PCV诊断率，但在识别polyps时的敏感性仅为73.8%。我们采用SS-OCTA观察了20例23眼PCV患者，发现ICGA确定的43个polyps在SS-OCTA影像中均表现为血管缠结而非动脉瘤。因此，我们提出polyps是变异新生血管这一新观点，并非传统认为的1型新生血管末端的动脉瘤结构。随后多项研究进一步证实了以上结论，这一发现更新了既往临床上对polyps的认知，有助于深入了解PCV的发病机制，也很好地解释了临床上采用抗VEGF药物治疗后部分polyps能消退的现象，为PCV病灶单独使用抗VEGF药物治疗提供了更多的科学依据。

基于以上发现并结合在SS-OCTA影像上polyps的特征设定的判定标准：BVN末端的团簇样或血管缠结样高反射信号，我们发现与OCT上的3个主要特征结合后可将polyps识别的敏感度提高到96.7%。另外，我们采用OCTA对接受抗VEGF治疗的患眼及对侧眼进行长期随访，观察到多例polyps是从BVN末端血管由少到多堆积缠绕而成的过程，polyps形成之后伴随而来的是病灶的渗出性改变。因此，OCTA影像有助于对polyps的精准识别。在AMD长期治疗或随访中，应用OCTA可以进一步观察和分析BVN与polyps的关系、polyps与渗出的关系、polyps对抗VEGF治疗的反应以及polyps状态作为抗VEGF再治疗标准的可能性等，为临床上获得复发相关标志物以及再治疗标准的制定和更新提供有价值的证据。

2 OCTA在nAMD治疗随访中的应用价值

2006年，关于nAMD抗VEGF治疗的里程碑式临床试验结果发表在《New England Medicine》，抗VEGF玻璃体注射每月给药方案成为治疗金标准。但是，每月固定的治疗不仅对绝大多数患者来说意味着潜在过度治疗，更重要的是受到患者依从性及其他治疗条件的限制，该疗法在真实世界实践中的可行性不高。2009年，依据OCT影像参数制定的个体化低频率给药方案(pro re nata，PRN)用于临床。然而，在PrONTO研究中获得的结果并未在大规模前瞻性试验及真实世界中得到复制，可能与2个原因有关：首先，真实世界中很难达到每4周监测一次OCT。更为最重要的是，现在大量研究已经证实基于OCT生物标志物(如中央视网膜厚度、视网膜内液、视网膜下液、RPE脱离等)的再治疗管理，可能存在滞后性。由此，近年来国内外采用治疗-延长方案，希望弥补被动治疗的不足，但是临床实践中依然受制于药物的半衰期等因素影响。因此，探索敏感而具有前瞻性的生物标志物将有助于在神经感觉视网膜发生不可逆变化之前明确判断病情并进行及时治疗，以获得最佳治疗效果并降低治疗频率。

2.1 OCTA影像中形态学特征可以预测病灶复发

随着抗VEGF治疗随访时间的延长和对治疗反应的认识加深，我们发现nAMD中与抗VEGF治疗的主要挑战是患者的个体异质性，表现为患者接受相同的治疗后视功能改善程度不同、对药物治疗应答时间不同、对药物治疗的反应敏感性不同等等。此外，部分治疗稳定的新生血管经常会毫无征兆地复发，复发引起的视网膜神经感觉单元的损伤常常是导致视功能不可逆转损害的主要原因。

与结构OCT反映的活动性指标相比，OCTA的优势在于能够以三维影像模式展现生动的MNV形态特征及可量化的血管参数，从而可以更好地解释患者治疗反应的个体异质性以及复发趋向。多项OCTA研究提示，通过评估MNV的特征可以预测病灶复发，如血管开口(endpoints)较高的MNV与nAMD的频繁复发有关，存在微小血管的BVN的PCV病灶更容易复发，而不活跃的非渗出性MNV表现为较少的微小血管。这些OCTA影像学指标具有潜在预测MNV生长及渗出复发的优势。

众所周知，目前PCV的治疗选择在很大程度上是从典型的nAMD设计治疗方案中演变而来的，研究显示，虽然接受nAMD治疗方案的PCV患者显示出与典型nAMD患者相当的治疗效果，但接受抗VEGF治疗3～5年后表现出较高的复发率。我们采用OCTA对接受抗VEGF治疗的患眼进行长期随访，发现并非所有的PCV病灶都容易复发，有的PCV病灶在经过几次抗VEGF玻璃体注射之后可以在长达18个月的时间内维持非渗出状态，这说明PCV病灶之间具有异质性。需要指出的是，与光动力疗法消退polyps的治疗目标不同，PCV患者接受抗VEGF治疗的目标主要是视力获益，再治疗的依据是OCT显示的视网膜内液、视网膜下液等标志，polyps不再是临床医生进行再治疗决策所关注的核心指标。这样以视力为目标的治疗策略忽略了对polyps状态的考虑，可能是导致部分PCV病灶反复复发的重要原因。研究发现，polyps进展等特征与渗出密切相关，说明polyps相关指标可能作为预测PCV病灶复发的潜在指标。因此未来我们依然需要重视对polyps的监测，采用OCTA探索polyps指标是否可以作为PCV病灶复发相关的预测指标，据此制定的个性化随访及治疗方案将会在保护患者最佳治疗效果的前提下减轻患者的诊疗负担。

2.2 OCTA血管参数可以预测nAMD病灶对抗VEGF治疗的反应

MNV的生长活跃程度与疾病活动度有明显的相关性，可根据OCTA影像MNV的形态学特征预测病灶对抗VEGF治疗的反应，为nAMD的再治疗提供最优决策。OCTA能够无创地从形态学特征识别MNV，并发现渗出性MNV与非渗出性MNV特征的区别，例如海带或花边轮状、微小毛细血管、吻合和血管袢、微小分支血管、周围拱桥和病变周围低强度晕等。同时，OCTA可检出视网膜下纤维化组织内MNV并显示其不同血管模式，如“无分支血管树”、“缠结血管网”以及“血管环路”等，进而预测纤维组织内MNV对抗VEGF治疗的效果，有助于制定或选择纤维化病灶的适宜治疗方案。因此，在nAMD的长期治疗和随访过程中可依据OCTA影像观察MNV形态特征或利用公认的标准化血管形态参数预测病灶对抗VEGF治疗的反应并进行预后评估。

2.3 依据OCTA影像学观察有助于优化nAMD治疗及随访方案

nAMD抗VEGF治疗的主要目标之一是在获得有效视力的同时尽量减少患者的治疗负担，实现此目标的策略主要包括改变现有药物递送方式，开发多靶点新药提高治疗的持久性、疗效或安全性及改变药物结构以减缓药物的代谢和清除时间等。事实上，临床医生可以通过连续的OCTA检查进行随访，详细了解患眼病灶特性，制定相应的临床随访方案。建议对于生长活跃的非渗出性MNV病灶者至少3个月复查一次，相对不活跃的非渗出MNV病灶随访时间可逐渐延长至6个月。另外，还可以根据复发情况及OCTA观察到的病灶生长情况确定病灶特性，如治疗后长期稳定的AMD病灶，病灶生长不显著，可以定义为“稳定型或不活跃”病灶，采取PRN治疗方案和长间隔随访模式，而对于经常复发且伴病灶显著生长的AMD病灶则可定义为“不稳定型或活跃”病灶，可进行密切随访并采用主动治疗方案。

既往临床上对OCTA在AMD等疾病诊断中的重要作用有了一定的认识，近年来，OCTA在nAMD长期治疗和随访中的指导作用受到更多关注。未来关于nAMD的治疗方法探索研究可能会更多地集中于早期和/或疾病改善的干预方面，旨在组织发生不可逆损害发生之前保护脉络膜-RPE-光感受器单元复合体功能和结构的完整性。鉴于OCTA检查在nAMD随访中的优势，相信基于OCTA的生物标记物或形态特征具有预测nAMD进展、判定病灶的性质潜能，从而帮助临床医生及时发现病情进展的征象，并针对每个患者的OCTA特征和需求定制个性化治疗和随访方案，在满足对病灶足够控制的前提下，有效减少抗VEGF治疗的次数。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突