基于“内外合邪”辨治新月体型IgA肾病

罗思言，宣铭杨，方吕贵，李深，饶向荣

1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；3.中国中医科学院广安门医院南区，北京 102618

IgA肾病是指由IgA抗体在系膜区沉积所致免疫性肾小球疾病，是临床常见的原发性肾小球肾炎之一。2016年IgA肾病牛津病理分级进行了重大更新，在分级参数中加入新月体，即MEST-C评分。尽管新月体的数量与临床疾病过程和转归之间的关联尚无定论，但已有研究显示，新月体的比例越高，其临床预后越差。若50%以上的肾小球形成新月体，则称之为新月体肾炎，临床多数表现为急进性肾小球肾炎（rapid progressive glomerlular nephritis，RPGN），常在数周至数月内进展为终末期肾衰竭。新月体型IgA肾病归属于Ⅱ型新月体肾炎，即免疫复合物型新月体肾炎，目前尚无特效药物，而因缺少临床有效的证据支持，且随着肾功能下降，不良反应发生率随之提高，因此免疫抑制剂的使用受限。迄今中医对IgA肾病新月体形成的病因病机缺少认识，对新月体型IgA肾病的辨治更无探讨。为此，笔者将新月体型IgA肾病的临床辨治作一探讨，为临床相关治疗提供参考。

1 病因病机

现代医学研究发现，新月体型IgA肾病的发病受家族遗传、表观遗传、感染等多种因素影响。其中，由呼吸道和胃肠道黏膜感染引发补体系统的激活，凝集素和替代途径形成的C5b-9膜攻击复合物，持续损伤肾小球基底膜，导致壁上层细胞增生，为IgA肾病新月体的形成提供了基础条件。基于前期对IgA肾病发病的禀赋、素体和病机变化认识，结合临床证候特点，笔者认为，新月体型IgA肾病是在IgA肾病固有病理变化基础上，正气不足，内外合邪，相干为病。本病临床可因新月体形成的数量和种类不同，以及患者禀赋差异，而有轻重缓急之分，其病机、证候、临床表现亦有所不同。

1.1 正虚为基，易于感邪

《灵枢•百病始生》有“卒然逢疾风暴雨而不病者，盖无虚，故邪不能独伤人”。IgA肾病患者虽多为年轻人，或因禀赋有异，加之起居不慎、摄食不节，渐致脏腑亏虚。肺卫不固，风湿热毒邪气极易经由皮毛、咽喉侵袭入里；脾胃不足，健运失司，湿热内生，日久稽留不去，伏于肾络，或因新感外邪而诱发，或因正气不足而加重，导致肾脏受损不断加重，成为本病反复发作、缠绵难愈的原因之一。近年来，“脏腑风湿”“伏邪”等诱发IgA肾病及加重的内在特征性机制已引起关注。既往研究认为，由呼吸道和胃肠道黏膜慢性感染导致的黏膜分泌型IgA（sIgA）错误归巢并进入循环，导致血清异常糖基化 IgA1（Gd-IgA1）增多，由此产生的特异性自身抗体与之结合，形成免疫复合物并沉积于肾小球系膜区，触发炎症反应，最终损伤肾脏，是引发IgA肾病的关键过程。sIgA虽然作为黏膜免疫的执行者应属人体正气，但其错误地进入循环之后，随之而来的激活自身免疫反应并形成免疫复合物的现象，当看作“内邪”的征象。

1.2 内外合邪，相干为病

IgA肾病多因内邪深伏于肾，致肾失开阖，出现血尿、蛋白尿；久则三焦气化失司，气血津液运行失常，湿浊、瘀血阻滞肾络，故IgA肾病患者多合并肾络病变。《金匮要略•脏腑经络先后病脉证》有“夫病痼疾加以卒病”。新月体形成是在IgA肾病基础上复感外邪，卫外不固则风热入侵；或因长期好食肥甘厚腻，饮食不节，致脾胃失调，滋生湿热。风热、湿热与体内既有之内邪搏结，蕴成毒瘀，损及肾络，终致血溢脉外，故见大量血尿，尿沉渣中可见红细胞管型等新月体肾炎表现。《温病合编》有“内外相合者，其人脾胃素有湿邪，客邪既从表入，伏邪又从内发也”。现代医学认为，患者本身日益加重的肾小球免疫复合物负荷，加上可活化的巨噬细胞通过释放组织因子募集更多巨噬细胞，导致肾小球内新月体生成，再经释放转化生长因子β，促进新月体形成和进展。

2 治疗

新月体型IgA肾病证属虚实夹杂，以邪实为主，治当扶正祛邪为基本原则，尤以祛邪为主。临证首辨病情轻重，再辨正邪侧重，对IgA肾病“痼疾”和形成的新月体“卒病”、内邪与外邪分别进行针对性治疗。此外，亦可根据患者体质及所联合使用的西药等进行相应调整。

2.1 轻症：肺肾同治

新月体型IgA肾病患者多为年轻人，若肾脏穿刺及时，新月体形成发现较早且数量不多，临床表现为低至中等程度蛋白尿，但血尿可较为明显，而肾功能未明显受损。此时中医治疗与一般的IgA肾病类似，临证当“肺肾同治”，方以玉屏风散益肺气以固护卫表，溯本清源；金银花、连翘、蒲公英等宣肺气以祛风清解，阻邪内扰；穿山龙、鬼箭羽、白花蛇舌草等利肾以澄流复旧，保护肾功能，延缓病情进展。对于有明显外感风热而表现发热、咽喉肿痛者，可加僵蚕、薄荷、大青叶等以加强疏风清热、解毒利咽之功；若中焦湿热壅盛者，可加木香、黄连以理气燥湿清热。

2.2 重症：和解少阳，随症变法

《难经》“三焦者，水谷之道路，气之所终始也”，“三焦者，原气之别使也，主通行三气，经历五脏六腑”。随着病情进展，新月体型IgA肾病逐渐加重，风湿热、瘀血、浊毒等病理产物蕴结，阻塞肾络，迫血妄行，致全身气机逆乱，气血津液运行严重障碍，病情急速进展，肾功能迅速恶化，除可见大量蛋白尿、血尿外，血肌酐快速上升，属脏腑功能失调，三焦气机逆乱，正气虚衰而浊毒肆虐，致上闭下壅。《温热论》“邪留三焦，亦如伤寒中少阳病也。彼则和解表里之半，此则分消上下之势，随证变法”，提示此时应循“和解”之法，可选柴胡剂、当归芍药散等疏利三焦，调节胆腑，三焦通则津液，血液运行归于正途，胆腑调则周身气机重回运转，可藉此获得驱邪扶正之效。临床亦可随症变法：若因湿浊、毒瘀弥漫三焦，见面色黧黑、周身浮肿、血肌酐居高不下者，可参考蒲辅周经验，以和解兼用通下之法，佐以大黄荡涤肠胃、推陈致新；如瘀热互结而见高热、烦躁、舌质红绛、血尿明显者，可和解兼用，清营凉血化瘀，即何廉臣“清胆凉营”之法，合用犀角地黄汤、清瘟败毒饮等。此外，本病重证患者临床常合用免疫抑制剂，若因长时间使用糖皮质激素而见盗汗、心烦、失眠等不良反应，可加生地黄、石膏、太子参等滋阴润燥。

2.3 缓解期：顾护脾肾，调和气血，祛湿泻浊

大多数重型新月体型IgA肾病治疗后，可遗留不同程度的肾功能不全、蛋白尿和轻度血尿。本期治疗目的主要是保护残存肾功能，尽量延缓尿毒症的发生。具体治法包括扶正和祛邪两端，扶正主要顾护脾胃，既维护气机升降出入，又抑制水湿或湿浊生成。湿热久羁，耗伤肾阴，故常用滋肾之品，如熟地黄、墨旱莲之类；阳虚者，酌以温而不燥之品，如菟丝子、淫羊藿及肉苁蓉等，大辛大热之品（如肉桂、附子）等应慎用。调畅气血亦为此阶段重要方法，可助力透达内邪，防其遗复。由于在缓解期，邪实主要表现为湿热、浊毒和瘀血，故活血化瘀、利湿泻浊为常法。

3 典型病例

患者，男，33岁。2014年7月10日无明显诱因出现肉眼血尿，尿频尿急、尿不畅，右侧腰痛，夜尿3～4次，纳差，无发热咽痛，未及时诊治。2014年7月 15日于外院泌尿科就诊，查尿常规示“红细胞5+、尿蛋白4+、白细胞3+”，诊断为“泌尿系感染”，经抗生素治疗后，患者症状有所减轻，但仍有尿血，小便不利，腰腹部胀痛，烦躁不安，口干不喜饮，纳差，偶有恶心，大便黏滞不畅。平素喜食膏粱厚味，素体肥胖，体质量指数（BMI）约30。既往高血压病史 2年余，服硝苯地平、富马酸比索洛尔，血压控制不理想[最高可达到160/110 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）]。2014年7月25日入中国中医科学院广安门医院住院，2014年7月25－27日血肌酐分别为544.5、565.9、580 μmol/L。刻诊：右侧腰腹部胀痛不适，尿频尿急，尿色黄赤，夜尿3～4次，口干口苦，视物模糊，时有头晕头痛，偶有胸闷气短，心前区憋闷不适，无肩背部放射痛，食欲不佳，纳少，有时恶心干呕，夜寐欠佳，大便尚调、日行 1～2次。舌黯红，苔白略腻，脉沉细弦。西医诊断：肾小球肾炎，高血压。中医诊断：尿血，证属湿热蕴毒、三焦气化失司。治以调畅三焦、清热利湿解毒为主。处方：太子参20 g，柴胡9 g，黄芩15 g，法半夏9 g，枳壳10 g，茯苓20 g，车前草30 g，金银花10 g，白花蛇舌草30 g，大黄（后下）6 g，桃仁10 g，当归20 g，小蓟20 g，茜草15 g，地榆20 g，淡竹叶10 g。7剂，每日1剂，水煎，分早晚饭后温服。

2014年7月31日行超声引导下肾穿刺活检。肾活检病理示：抗肾小球基底膜抗体阴性。免疫荧光示：3G，IgA++，IgM+，C3++，系膜区团块状、颗粒样沉积。光镜示：肾穿刺组织可见22个肾小球；肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段性内皮细胞增生，系膜区嗜复红蛋白沉积，部分小球毛细血管袢破坏，其中7个细胞性、4个细胞纤维性、3个小细胞纤维性新月体形成。病理诊断符合“新月体型IgA肾病（M1E1SOT1C2）”。2014年8月2日复查血肌酐546 μmol/L。予甲基强的松龙每日0.5 g静脉注射，连续3 d，环磷酰胺隔日0.2 g静脉注射。中药守方继服21剂。

2014年8月5日复查血肌酐415 μmol/L，24 h尿蛋白定量9.1 g。2014年8月13日复查生化示：血肌酐331 μmol/L，24 h尿蛋白定量6.725 g，病情相对平稳，出院门诊随访。

2014年8月26日复查血肌酐314.60 μmol/L，24 h尿蛋白定量3.13 g。刻下：肉眼血尿明显缓解，左前胸不适基本消失，余症皆改善，舌淡，苔薄白，脉弦细滑。证属气滞血瘀、湿热蕴毒，治以益气活血、清热解毒利湿为主。方药：黄芪20 g，白术10 g，防风9 g，当归10 g，川芎12 g，赤芍20 g，茯苓20 g，泽泻15 g，车前草15 g，大黄9 g，金银花10 g，蛇莓20 g，白花蛇舌草30 g，穿山龙15 g，生地黄20 g，大青叶30 g，三七粉（冲服）3 g，地榆20 g。7剂，每日1剂，水煎，分早晚饭后温服。

2014年8月26日－2016年4月27日，中药守方加减，持续服用。

2015年5月18日门诊复查血肌酐131 μmol/L，激素逐渐撤减。间断使用环磷酰胺冲击6次，累计使用共12 g。

2016年1月21日复查24 h尿蛋白定量0.35 g，撤停激素。2016年3月9日复查血肌酐182 μmol/L，尿蛋白±。2016年4月27日复查血肌酐154 μmol/L。

按：本案患者最初急性发病，正邪抗争剧烈，三焦功能障碍，全身气机逆乱，脏腑功能皆受影响。此时应明确病理诊断，中西医结合治疗，防止病情进一步进展，既要避免肾功能受到进一步损害，又要保护未受到累及的脏腑。患者平素喜食膏粱厚味，素体肥胖，湿热内生，循经入肾，阻滞肾络，瘀血内结，故见血尿等；湿热、瘀血内伏血脉，久蕴成毒，湿热蕴毒，阻滞三焦，致三焦气化失司。故治以调畅三焦、清热利湿解毒为主。方中太子参益气养阴，柴胡、黄芩、法半夏和解三焦，金银花清热燥湿，茯苓、车前草、淡竹叶利水渗湿通淋，枳壳理气燥湿、协助通便，当归、小蓟、地榆、茜草凉血止血，白花蛇舌草利湿泄浊；此外，患者兼见血尿、小便不利、腰腹部胀痛不适、烦躁不安、口干不喜饮，正合《伤寒论•辨太阳病脉证并治》“热结膀胱，其人如狂，血自下……少腹急结”的桃核承气汤证，故佐以大黄、桃仁通腑、下瘀热。患者病情相对缓解后，免疫抑制治疗结束，遗留肾功能不全，遂以健脾益肾、解毒利湿泻浊为主，方用益气清解方合益肾缓衰方加减。本案治疗期间，中药在不同阶段体现的作用不同：免疫抑制治疗期间，主要“减毒增效”；免疫抑制治疗停止后，遗留肾功能衰竭，中药以益气活血降浊延缓肾衰进展，保护肾功能，避免反复外感。

既往研究表明，对于血肌酐超过580 μmol/L的新月体型IgA肾病患者，常规免疫抑制方案很难使患者摆脱透析。本案患者经中西医结合治疗，避免了肾脏进入替代治疗的临床结局，由此中西医结合于治疗新月体型IgA肾病的潜在优势可窥见一斑。

4 结语

新月体属IgA肾病进展过程中的变证，结合临床实践，笔者认为IgA肾病固有的内邪与外入之风热、湿热相合，蕴成毒瘀，是IgA肾病新月体产生的关键因素。毒瘀伤肾，终致肾气衰败，为新月体型 IgAN发展的根本病机。治疗原则为扶正祛邪、调畅三焦。临证应分缓急轻重，灵活用药。轻症时当益气固表、肺肾同治，以阻外邪内合，加重病情；重症当和解少阳、解毒祛湿。缓解期主要以健脾补肾、调和气血，防其复发。