甲状腺癌病理微血管密度与颈部淋巴结转移相关性研究

石维超，张少波

(1.西安医学院第二附属医院，陕西 西安 710038;2.西安交通大学附属红会医院外二科,陕西 西安 710054)

甲状腺癌是内分泌系统恶性肿瘤之一，多发于女性患者，相关研究显示目前该肿瘤发病率逐年递增，给患者生命安全带来严重威胁[1]。有研究[2-3]表明，约10%的患者是被偶然发现的，从而威胁着人类的健康。甲状腺癌的具体发病机制还不明确，但是如何从分子水平揭示甲状腺癌的发生，并进一步认识其生物学特性具有重要价值。现代研究表明，肿瘤生长依赖于血管生成，新生的血管网络系统为前者的生长提供物质基础，从而促进其增殖[4]。微血管密度(Microvessel density，MVD)为血管生成活动效应的量化指标，也是衡量肿瘤血管生成的金标准。颈部淋巴结转移是影响甲状腺癌预后的重要因素之一，并且对术后复发率和生存率评估具有重要价值[5-6]。研究[7]显示,颈部淋巴结无肿大的甲状腺癌患者，颈侧区淋巴结转移率在50%以上，故对甲状腺癌患者颈部淋巴结转移的准确评估至关重要。传统采用术前超声、术中触诊有时很难确定颈部淋巴结的真实情况，确定颈部淋巴结转移也缺乏可靠的分子诊断方法[8-9]。本文为此具体探讨了甲状腺癌的病理微血管密度与颈部淋巴结转移的相关性，希望为临床诊断与治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 筛选2017年2月至2020年2月的甲状腺癌患者210例，其中男78例，女132例，年龄28～76岁，平均(58.88±3.05)岁，体重指数(23.35±1.14)kg/m2。病例纳入标准：术前均未接受任何治疗；具有完整的临床资料及病理学资料；单侧发病；病理学明确诊断为甲状腺癌；患者理解并签署知情同意书。排除标准：妊娠期或哺乳期妇女；精神系统疾病者；患有其他恶性肿瘤者。

1.2 MVD计数 MVD计数原则：染成棕黄色的单个内皮细胞或者内皮细胞簇作为阳性计算血管，不计算瘤细胞稀少区、硬化区、较厚肌层及其接近正常组织区域的微血管数量。先在100倍的光镜下观察切片以确定肿瘤内血管密度最高处，再在200倍光镜下，以肿瘤内任何一个棕色染色的内皮细胞作为一个血管计数。

1.3 颈部淋巴结转移判断标准

1.3.1 超声诊断：首先采用SIEMENS IU22彩色多普勒超声，探头频率为5～12 MHz，进行颈部淋巴结常规检查，并对可疑淋巴结进行分区记录，为手术提供一个大概范围。颈部淋巴结分区：Ⅰ区，颏下淋巴结和颌下淋巴结；Ⅱ区，颈内静脉淋巴结上组；Ⅲ区，颈内静脉淋巴结中组；Ⅳ区，颈内静脉淋巴结下组；V区，颈后三角淋巴结；Ⅵ区，颈前隙淋巴结。淋巴结转移判断标准：对颈侧区淋巴结>0.8 cm，皮质周围血流丰富、皮髓质分界不清，气管食管沟淋巴结>0.5 cm，淋巴结为圆形或类圆形，内部回声偏强，伴有点状强回声，边界不清，淋巴结内血供丰富。

1.3.2 病理诊断：术后对患者组织样本行常规病理诊断，采用双盲法由两位病理科医师分别独立判定淋巴结转移情况并进行记录。以超声诊断为初筛标准，以病理诊断为金标准。

1.4 观察项目 观察所有患者的一般资料，详细调查甲状腺癌患者的病理资料，包括病理类型、临床分期、组织学分化程度、发病位置等。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料对比 与非转移组对比，转移组性别、年龄、体重指数、发病位置、病理类型等比较均无统计学差异(均P>0.05)；临床分期、组织学分化程度等对比有统计学差异(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料对比

2.2 颈部淋巴结转移情况 在210例患者中，颈部淋巴结转移78例，发生率为37.1%，其中Ⅰ区22例，Ⅱ区8例，Ⅲ区19例，Ⅳ区21例，V区6例，Ⅵ区2例。

2.3 两组MVD计数比较 转移组的病理平均MVD计数显著多于非转移组(P<0.05)，见表2。

表2 两组病理MVD计数比较

2.4 相关性分析 在210例患者中，Pearson分析显示病理平均MVD计数与颈部淋巴结转移存在正相关性(r=0.762，P=0.000)。

2.5 影响因素Logistic回归分析 Logistic回归分析显示临床分期、组织学分化程度、病理平均MVD计数都为影响颈部淋巴结转移的主要因素(均P<0.05),见表3。

表3 影响甲状腺癌患者颈部淋巴结转移的多因素分析

3 讨 论

甲状腺癌属于头颈部常见的恶性肿瘤之一，其病理类型多样，以乳头状癌较为常见且转移方式是以颈部淋巴结转移为主，甲状腺癌转移方式诊断是评估患者预后的重要手段，对患者的复发率和生存率的评估具有重要价值[10-12]。以往对颈部是否存在淋巴结转移主要通过触诊来进行初步判断，但触诊的准确性受到医师主观性的影响，具有很大的局限性。超声对甲状腺癌颈部淋巴结转移的检出做出了重要贡献，特别是很多超声特征可评价甲状腺肿瘤的良恶性与病理特征[13]。在超声及触诊的双重保障下，使得可疑淋巴结得到最大限度的清扫，为术后病理诊断提供精准的采样，使其检测结果更加全面、准确。本研究显示在210例患者中，颈部淋巴结转移78例，发生率为37.1%，其中Ⅰ区22例，Ⅱ区18例，Ⅲ区19例，Ⅳ区11例，Ⅴ区6例，Ⅵ区2例；与非转移组对比，转移组性别、年龄、体重指数、发病位置、病理类型等比较均无统计学差异(均P>0.05)，临床分期、组织学分化程度等对比有统计学差异(均P<0.05)。从机制上分析，甲状腺特殊的生物学行为可早期发生区域性淋巴结转移，常见的转移区域为气管前及喉返区，Ⅲ、Ⅳ区的转移率也比较高，Ⅱ区与Ⅴ区淋巴结转移的几率比较低。不过因甲状腺腺体对颈部中央区的部分遮盖，依然存在漏诊[14]的可能，所以需要辅以其他手段[15]，确定淋巴结的真实状态，最大限度的降低漏诊所带来的危害。

甲状腺癌的发生发展是多因素、多阶段及多种癌基因相互作用的复杂过程，目前具体机制仍不明确[16-17]。肿瘤血管内皮细胞更新周期不足7 d，而正常血管内皮细胞更新周期需要120 d左右，肿瘤血管在病理特征上也表现为血管渗漏性高、内皮细胞少、缺乏血管平滑肌、基底膜不完整；肿瘤组织内部血管越丰富，肿瘤转移的几率也越大。目前肿瘤细胞的淋巴结转移如下：①血管生成因子对淋巴管内皮细胞具有促分裂和增殖作用，肿瘤血管生成更有利于肿瘤细胞浸润淋巴管，促进肿瘤向淋巴结转移，诱导“淋巴管生成”。②肿瘤血管生成促使肿瘤体积增加，肿瘤细胞可从血液进入淋巴管，因此肿瘤的淋巴结转移率随着进入淋巴管的肿瘤细胞增加而增高。肿瘤组织内部的MVD是监测病理新生血管生成的重要生物学行为指标，MVD值越大，表明其生长的血管依赖性更强[18]。本研究显示转移组的病理平均MVD计数显著多于非转移组(P<0.05)；Pearson分析显示甲状腺癌的病理平均MVD计数与颈部淋巴结转移存在正相关性(r=0.762，P=0.000)。从机制上分析，肿瘤组织中大量新生血管的形成为甲状腺癌的生长提供了充足的营养，可促使颈部淋巴结转移。因此对甲状腺癌患者行MVD检测，通过MVD来推测颈部淋巴结转移具有重要价值。

当前对甲状腺癌治疗提出了更高的要求，寻找更强的监测指标，提供更合理的治疗方案，改善患者预后刻不容缓。有研究显示在行预防性中央区清扫时，术后约30%～40%的甲状腺癌患者出现淋巴结转移，此外当淋巴结体积较小，与周围软组织结构缺乏显著对比时，超声对颈部淋巴结转移的诊断并不敏感[19]。本研究Logistic回归分析显示临床分期、组织学分化程度、病理平均MVD计数都为影响颈部淋巴结转移的主要因素。从机制上分析，肿瘤新生血管对于肿瘤的转移发挥着重要作用，血管生成与甲状腺癌的转移、预后及复发有着密切关系。甲状腺癌的MVD计数增加，有利于甲状腺癌的生长、浸润和发生颈部淋巴结转移[20]。

综上，在甲状腺癌中病理平均MVD增加，可导致颈部淋巴结转移，两者存在相关性，临床分期、组织学分化程度、病理平均MVD计数都为影响颈部淋巴结转移的主要因素，准确的提供淋巴结的真实情况，可避免过度治疗及治疗不足，为患者减轻经济和心理负担。