术前替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗治疗SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌临床疗效研究

裴彦江，戚 斌

(西安交通大学附属红会医院，陕西 西安 710054)

第8版国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会发布指南指出，食管胃结合部腺癌(Adenocarcinoma esophagogastric junction,AEG)指病灶位于邻近胃食管连接处附近2 cm范围的恶性肿瘤[1]。近半个世纪以来，世界范围内胃癌总体发病率和病死率均趋于稳定，但AEG发病率占比呈现出上升趋势[2]。目前，AEG治疗中，SiewertⅠ型参照食管癌，Ⅲ型参照胃癌，Ⅱ型则需进行多学科综合治疗[3]，而手术切除仍是其综合治疗中最主要方式，同时，新辅助化疗在局部进展期胃癌综合治疗中具有重要地位[4]。研究[5-6]证实，新辅助化疗能有效降低恶性肿瘤疾病分期、消除病灶微转移，为进展期癌变创造手术机会，延长患者生存时间。替吉奥和奥沙利铂是临床使用较广的两种化疗药物。已有研究[7-8]显示，替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗方案用于消化道恶性肿瘤治疗中，能有效提高病灶活性切除率，延长远期生存率，且不会增加手术并发症，但仍缺少其用于AEG术前新辅助化疗对患者近远期手术效果影响的研究。本研究对替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗方案用于Siewert Ⅱ型AEG术前化疗的近远期疗效进行了回顾性分析，以期为提高该类患者临床治疗效果提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月至2018年12月在本院接受治疗的85例SiewertⅡ型AEG患者为研究对象。病例纳入标准：通过胃镜、CT及病理活检确诊为SiewertⅡ型AEG；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分；接受治疗前未出现远处转移；新辅助化疗后接受近端胃切除(PG)或全胃切除(TG)+淋巴结清扫术；临床及随访资料完整；签署知情协议书。排除标准：合并严重心肝肾肺功能异常或其他化疗及手术禁忌证；术前接受其他方案化疗；合并其他恶性肿瘤。依据术前是否接受替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗将患者分为对照组(未接受新辅助化疗，35例)和观察组(接受新辅助化疗，50例)，两组入院时一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 两组患者均顺利完成PG+间置空肠吻合+D2淋巴清扫或TG+食管-空肠Roux-en-Y吻合+D2淋巴清扫术治疗，且手术操作由同一组具有5年以上胃癌根治手术操作经验的医师完成。观察组术前接受替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗：80 mg/m2的剂量口服替吉奥胶囊(国药准字20100135)持续服用21 d，替吉奥胶囊服用第8天静脉注射奥沙利铂(国药准字20050962)，剂量130 mg/m2，此为一个化疗周期，第1周期后休息2周，重复1次上述化疗过程，化疗2～4个周期后评价化疗效果，并给予根治术治疗。对照组仅接受手术治疗。

1.3 观察指标 ①统计两组手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目、肿瘤病灶的R0切除率和住院时间。②统计两组术后切除病灶的病理学检查结果，包括病灶最大长径、TNM分期、神经浸润情况、淋巴结阳性和癌胚抗原表达情况。③统计两组围术期主要并发症发生情况，并发症分级采用Clavien-Dindo法评定。Ⅰ级：无需药物、手术、内镜等介入干预，允许给予诸如止吐、镇痛、纠正电解质平衡等对症处理；Ⅱ级：需给予超越Ⅰ级以外的药物处理，包括肠外营养、输血等；Ⅲ级：需药物、手术、内镜等介入干预；Ⅳ级：威胁到生命安全，需重症监护[9]。④以2021年12月为随访截止时间，统计两组术后无瘤生存(TFS)时间和总生存(OS)时间，TFS指术后第1天至发现肿瘤复发、转移或末次随访时间；OS指术后第1天至全因死亡或末次随访时间[10]。

2 结 果

2.1 两组围术期情况比较 见表2。两组手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目、住院时间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，但观察组R0切除率高于对照组，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组围术期情况比较

2.2 两组术后病理学检查结果比较 见表3。与对照组相比，观察组术中切除病灶最大长径减小，TNM病理分期和神经浸润发生率下降，病灶组织中癌胚抗原表达情况下降，差异均具有统计学意义(均P<0.05)，但两组淋巴结阳性个数间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组术后病理学检查结果比较

2.3 两组围术期并发症发生情况比较 对照组共10例(28.57%)出现明显围术期并发症，包括1例Ⅱ级机械性肠梗阻(合并Ⅱ级切口感染)，1例Ⅱ级吻合口瘘，1例Ⅱ级吻合口出血，2例Ⅱ级腹腔感染(1例合并Ⅱ级肺部感染)，1例Ⅱ级和1例Ⅲ术后急性炎症肠梗阻，2例Ⅱ级胃肠功能障碍，1例Ⅲ级肺部感染；观察组共12例(24.00%)出现明显围术期并发症，包括Ⅰ级和Ⅱ级机械性肠梗阻各1例，1例Ⅰ级吻合口瘘，1例Ⅲ级吻合口狭窄，2例Ⅰ级和1例Ⅱ级(合并Ⅱ级切口感染)术后急性炎症肠梗阻，2例Ⅰ级和1例Ⅱ级胃肠功能障碍，1例Ⅰ级切口感染，1例Ⅱ级肺部感染，两组总围术期并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组随访结果比较 见图1。对照组术后DFS时间(26.14±3.84)个月，OS时间(32.43±3.23)个月；观察组DFS时间为(30.02±3.60)个月，OS时间为(28.97±3.76)个月。两组DFS时间和OS时间比较差异具有统计学意义，观察组DFS和OS时间长于对照组(χ2=4.286、6.041，P<0.05)。

图1 两组术后随访DFS时间(左)和OS时间(右)比较

3 讨 论

SiewertⅡ型AEG是重要的胃癌病变类型，外科治疗是其临床综合治疗中的主要方式[11]。虽然单纯手术治疗也能达到较高R0切除效率，但因SiewertⅡ型AEG肿瘤病灶位于纵隔内重要器官组织附近，直接手术切除可能无法完整切除病灶，残留病灶会导致肿瘤复发或转移，致使其远期预后差[12]。大量临床实践证实，术前新辅助化疗可使肿瘤病灶显著缩小，为外科手术治疗创造时机，提高病灶切除率[13-14]。

替吉奥和奥沙利铂是临床抗癌效果较好的两种化疗药物，前者是5-Fu前体药物，于体内代谢为5-Fu，发挥抗肿瘤功效[15]；后者属于新型铂类抗癌药物，通过产生的水化衍生物作用于肿瘤细胞DNA分子，使DNA链交联，抑制DNA合成，从而发挥细胞毒和抗肿瘤作用[16]。Jiang等[17]研究数据显示，Ⅱ-Ⅲ期胃癌手术患者接受替吉奥联合新辅助化疗方案治疗后，3年DFS率和OS率分别高达75.2%和81.5%，腹膜转移率仅为8.6%。曲建军等[18]报道，替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗方案不会加重进展期Ⅲ期胃癌患者营养不良状态，不会增加根治术危险性和围术期并发症发生率，具有良好安全性。本研究回顾性分析替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗方案用于SiewertⅡ型AEG手术治疗患者中的作用效果，获得了与以往其应用于中晚期胃癌患者中相似的结果，接受新辅助化疗后患者手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数目、淋巴结阳性数目和住院时间虽与单纯手术患者相比未出现显著变化，但肿瘤病灶长径缩小，TNM病理分期、R0切除率、神经浸润发生率和病灶组织中癌胚抗原表达水平均得到明显下降，起到了有效的肿瘤降期效果[19]。两组患者手术均由同一组具有丰富消化道恶性肿瘤切除经验的医师完成，手术操作者均有扎实的消化道解剖学知识和丰富的实践经验，因此一般手术操作结果未受影响。但观察组术前在替吉奥和奥沙利铂双重作用下，肿瘤病灶出现降期，肿瘤细胞增殖得到抑制，凋亡加速，病灶得以缩小，肿瘤分期、神经浸润情况好转，R0切除率提高[20]。

虽然新辅助化疗在消化道肿瘤治疗中已被广泛接受，并得到国内外各种指南推荐，但关于其安全性仍是备受关注的热点，关于新辅助化疗对胃癌术后并发症的影响目前尚无明确定论。高俊勇等[21]和林佳锐等[22]的报道结果均显示，术前进行新辅助化疗并不会增加术后并发症发生率。胃癌术后并发症主要为切口感染、消化功能障碍、吻合口瘘及各种原因所致肠梗阻[9，18]。本研究纳入患者经术后治疗后均有不同程度切口或肺部感染、吻合口瘘、吻合口狭窄或出血、肠梗阻、胃肠道功能障碍等并发症发生，但两组术后并发症发生率和程度均相当，分别为28.57%和24.00%。证实，替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗方案用于SiewertⅡ型AEG术前治疗并不会增加术后并发症发生风险，具备良好安全性，化疗并不是影响患者手术安全性的危险因素[23]。

延长患者生存时间是恶性肿瘤治疗的根本目的。以往已有较多的研究证实，术前进行新辅助化疗有助于消灭局部进展期胃癌患者微转移病灶，延长患者生存时间[24]。本研究随访得到相似结果，观察组术后随访患者DFS时间和OS时间明显长于对照组，该结果与刘培根等[10]在奥沙利铂联合卡培他滨辅助化疗法用于SiewertⅡ-Ⅲ型患者术前化疗所得结果相似。分析原因，新辅助化疗有助于降低局部可切除AEG肿瘤分期，提高病灶R0切除率，控制微小病灶转移，从而预防减少术后病灶复发转移，延长患者生存时间。

综上所述，SiewertⅡ型术前给予替吉奥联合奥沙利铂新辅助化疗能发挥明显的肿瘤降期效果，有效提高肿瘤切除效率，延长患者DFS和OS时间，且安全性良好。