血清抗载脂蛋白A1抗体、抗C末端apoA-1抗体水平与先兆流产相关性研究

王建锋，贺青文，范秀芳，李江鹏

(西安市人民医院 西安市第四医院妇产科，陕西 西安 710004)

妊娠不良结局会对孕妇造成极大影响，增加孕妇心理压力，影响母婴安全，严重者甚至会对生命造成影响[1]。因此，临床医务人员应寻找更有效的诊断方法对先兆流产(Threatened abortion,TA)进行早期诊断，从而改善妊娠结局。有研究[2]发现，TA与生殖系统解剖异常、内分泌异常、感染、免疫、染色体异常以及高凝状态等密切相关。但也受一些母体因素的影响，如极端体重(高或低)、年龄较大、不健康的生活习惯、慢性疾病，特别是自身免疫性疾病。全身和局部的损伤过程被认为在流产病理生理学中起着核心作用。有研究[3]发现，抗载脂蛋白A-1(Apolipoprotein A-1,ApoA-1)IgG可促进抗炎性细胞因子[白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)-α和基质金属蛋白酶-9]的剂量依赖性产生，这些抗体的高水平表达可能与先兆流产有关。但抗ApoA-1和抗C末端 apoA-1 (Ac-terAA1) IgG在一个普通孕妇队列中是否与TA相关，目前尚无明确定论。因此为了解孕妇抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG的流行情况及其与TA的潜在关系。本研究选取371例孕妇作为研究对象，探讨血清抗ApoA-1 IgG与抗Ac-terAA1 IgG水平与先兆流产的相关性，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取我院2019年1月至2021年6月门诊就诊的371例孕妇作为研究对象，并对所有对象进行跟踪随访，直到孕妇分娩为止。根据有无先兆流产分为有先兆流产组(31例)，无先兆流产组(340例)，年龄29～37岁，平均(30.59±1.45)；孕周24～26周，平均(24.82±1.47)周。病例纳入标准：符合《妇产科学(第9版)》先兆流产相关诊断标准；单胎妊娠孕妇；对本研究知情并签署同意书，且经医院伦理委员会批准。排除标准：器质性疾病者；合并活动性感染者；不配合研究或中途退出者；使用皮质类固醇药物者；复发性流产史；合并多胎妊娠。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集：收集所有孕妇的基础特征，其中包括年龄、体重指数(BMI)、分娩时体重增加、C反应蛋白(CRP)表达水平、高血压、糖尿病、甲状腺疾病、凝血病、自身免疫性疾病、Behcet综合征、多发性硬化症、慢性胃炎、桥本甲状腺炎等合并症情况。

1.2.2 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG检测：采集所有患者晨起空腹静脉血4～5 ml，于常温下以3000 r/min，离心5 min，将上清储存于-80 ℃冰箱中保存备用。使用酶联免疫吸附法检测抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平，试剂盒分别购自北京百奥莱博科技有限公司、武汉艾美捷科技有限公司，批号分别为K10294-SVW、A-AP12631b。所有操作流程严格按照说明书进行。

2 结 果

2.1 有先兆流产组和无先兆流产组一般资料比较 有先兆流产组和无先兆流产组孕妇年龄、BMI、分娩时体重增加、CRP以及合并症对比无统计学差异(均P>0.05)，抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平对比有统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1 有先兆流产组和无先兆流产组一般资料比较

2.2 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平与先兆流产的相关性 经Pearson相关性分析，血清抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平与先兆流产之间存在正相关(P<0.05)，见表2。

表2 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平与先兆流产的相关性

2.3 先兆流产患者抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平的ROC分析 经ROC曲线分析表明：妊娠期血清抗ApoA-1 IgG(OR=2.546，95% CI：1.364～3.475)、抗Ac-terAA1 IgG(OR=2.458，95% CI：1.359～3.257)水平对先兆流产的预后有预测价值(P<0.05)，见表3(图1、2)。

图1 抗ApoA-1 IgG水平与先兆流产的关系

表3 抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平与先兆流产的关系

图2 抗Ac-terAA1 IgG水平与先兆流产的关系

3 讨 论

先兆流产是由多种病因导致的一种妇科疾病，如果得不到重视和及时有效的治疗，极有可能进展为难免性流产。近年来，随着女性人工流产、药物流产次数的增加及生活压力的加大，先兆流产发病率呈现出增高的趋势。有研究报道发现，先兆流产占妊娠总数的10%到15%，先兆流产患者的流产发病率占15%到40%，严重损害患者的身心健康[4]。该病常见的治病原因包括母体内分泌异常和免疫功能异常、胎儿染色体异常、母体情感创伤等。

随着孕妇孕周时间的增加，其妊娠期间孕妇体内雌激素、孕激素水平可发生波动。为了提高保胎成功率，研究孕妇体内血清指标水平对临床治疗方案具有积极作用。由产生抗磷脂抗体(Antiphospholipid antibodies,APL)自身抗体为特征的几种自身免疫性疾病[即抗磷脂综合征(APS)和系统性红斑狼疮(SLE)]与复发性血管血栓形成和产科并发症(包括流产)相关，其中APL自身抗体起着因果作用。此外，在大约1%～6%的健康女性体内，可检测到高水平的APL自身抗体[5]。近期临床研究[6]发现，CRP作为一种典型的全身炎症反应的生物标志物，有助于识别孕妇不良结局的风险增加，从而突出妊娠期炎症反应可能具有的高敏C-反应蛋白。在APS和SLE中，APL自身抗体与抗ApoA-1 IgG抗体有关，载脂蛋白A-1是高密度脂质体的主要部分，由243个氨基酸残基构成，主要功能是抗炎和抗动脉粥样硬化，抗ApoA-1 IgG属于ApoA-1的自身抗体，具有抑制因ApoA-1功能引起的高密度脂蛋白失调，从而参与动脉粥样硬化的发生及发展。抗ApoA-1 IgG抗体的血清阳性率在普通人群中约占20%，可作为死亡和与血管相关的急性心血管事件的独立预测因素[7]。此外，实验研究表明：这些抗体通过作用于Toll样受体2和4，进而促进动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓形成[8]。由于抗ApoA-1 IgG可能与APL抗体和它们的抗原发生交叉反应，我们推测抗ApoA-1 IgG可能会破坏生理妊娠过程中的抗原平衡，促进与母体并发症和新生儿疾病发生相关的抗原系统反应。由于多克隆抗apoA-1 IgG在人体内的反应是针对天然抗ApoA-1(氨基酸:220-242)的C端最后一个α-螺旋[9]，且抗载脂蛋白A-1的自身抗体(抗载脂蛋白A-1 IgG)被证明与几种炎性疾病的心血管结局有关[10]，因此本研究将此两种血清指标用于预测先兆流产的标志物。

本研究结果表明，有先兆流产组和无流产先兆组孕妇年龄、BMI、分娩时体重增加、CRP以及合并症对比无统计学差异(均P>0.05)，抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平对比有统计学差异(均P<0.05)。APL自身抗体是众所周知的产科和孕产妇并发症发展的危险因素[11]。产科APS是复发性先兆流产最常见的后天危险因素[12]。在最近的一项研究中，APL阳性与妊娠不良反应相关，独立于APS的诊断和阿司匹林或肝素的治疗[13]。依据已有研究推测，在普通人群中，APL阳性可能比以前认为的更常见[14-15]。因此，需进一步的研究来探讨每种抗体与妊娠不良结局的关系。有研究[16-17]发现，早期先兆流产的孕妇出现流产的主要原因为：胚胎或孕卵发育异常，还有可能与滋养层发育不全或者蜕膜炎症促使绒毛阻塞血管有关，从而导致胚胎死亡，因此与抗载脂蛋白并无明显关系，与本研究结果具有一定差异。而晚期先兆流产孕妇因为体内血管内皮细胞对于周围过多抗载脂蛋白A产生非特异性受体，从而胆固醇在动脉壁沉着，导致子宫胎盘血管出现动脉粥样改变，增加子宫胎盘血管压力，增加血管内皮受损程度，形成恶性循环，导致胎盘缺血，胎儿营养物质缺乏而死亡，与本研究结果相符[18-19]。本研究结果显示，经Pearson相关性分析，血清抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平与先兆流产之间存在正相关(P<0.05)，经ROC曲线分析表明：妊娠期血清抗ApoA-1 IgG(OR=2.546，95% CI：1.364～3.475)、抗Ac-terAA1 IgG(OR=2.458，95% CI：1.359～3.257)水平对先兆流产的预后有预测价值(P<0.05)。提示抗ApoA-1 IgG和抗Ac-terAA1 IgG水平与先兆流产存在明显相关性，当妊娠期女性出现先兆流产时，可能是流产的危险因素。尽管我们发现抗ApoA-1 IgG可能对妊娠有负面影响，但这些结果仍需更多的研究来证实[20]。

综上所述，先兆流产患者的血清抗ApoA-1、抗Ac-terAA1 IgG水平升高，可作为预测孕妇先兆流产的标志物，但其具体的生物学机制还需进一步深入研究。