中药饮片保质期与有效期文献计量学分析

王 云 宋亚南,2 张 村

(1 中国中医科学院中药研究所，北京，100700；2 山东第一医科大学药理学研究所，泰安，271016)

中药饮片作为临床处方药品，在贮藏保管过程中易发生各种变化，应当以有效期进行管理以确保中医的临床疗效。《中华人民共和国药品管理法》第49条第3款第1项及第3项分别规定：未标明有效期或者更改有效期的、超过有效期的按劣药论处。但鉴于中药饮片成分复杂、有效成分不明确，其有效期的制定存在较大的难度。国家至今尚未颁布中药材及饮片实施有效期、保质期管理的相关规定，给中药饮片的生产、流通、使用及监管带来一定的困难。在此背景下，开展中药饮片保质期或有效期研究对于确保中药饮片质量具有重要的意义。

本文以国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)为数据来源，通过调研中药(中药材和饮片)的保质期或有效期的文献，结合文献计量学研究方法，分析中药(中药材和饮片)保质期与有效期的管理现状、存在问题、研究方法及评价指标等，为药品监管部门制定中药(中药材和饮片)保质期或有效期的相关法规提供文献依据。

1 资料与方法

1.1 文献数据来源 以国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)为数据来源，以“中药(中药材和饮片)and有效期”或“中药(中药材和饮片)and保质期”或“中药(中药材和饮片)and效期”作为关键词或者主题词，所有数据的提取日期自1979年1月1日截止到2021年12月31日。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 1)明确记载中药(中药材和饮片)和保质期的文献；2)明确记载中药(中药材和饮片)和有效期的文献；3)明确记载中药(中药材和饮片)和效期的文献。

1.2.2 排除标准 1)检索到有效期和中成药的文献信息予以排除；2)检索到保质期和中成药的文献信息予以排除。

1.3 数据规范 1)根据纳入标准及排除标准，对检索的相关文献确认后，纳入合格文献。建立文献分析数据库，所录入的文献以原文内容为准，原则上不做修改与转换。2)按照规范设定格式录入检索到的中药材、饮片保质期或有效期或效期的相关信息，所提取的知识字段包括必要性、评价指标、影响因素、研究方法、制定原则、有效期限、存在问题及建议等信息。

1.4 文献数量及分类 经数据库检索、筛选，获取中药(中药材和饮片)保质期或有效期或效期的相关有效文献共85篇，其中关于保质期的文献26篇，有效期或效期的文献59篇；文献类型包括研究型论文、综述性论文，以及报刊等论述性文章。本文将对以上检索到的文献进行分类分析。

2 结果

涉及中药(中药材和饮片)质量相关影响因素的文献共10篇。包含中药产地、栽培、采收相关的文献4篇，中药产地初加工和炮制相关的文献4篇，贮藏条件相关的文献6篇，包装材料相关的文献6篇。

2.1 与中药(中药材和饮片)质量相关的影响因素

中药(中药材及饮片)保质期的制定是一个复杂的过程，影响饮片质量的保质期因素较多，如采收时间、初加工时间和方法、包装、药材本身质地及品种特性等都会对药品保质期产生影响[1]。

2.1.1 中药(中药材和饮片)产地、栽培条件、采收时间对药材保质期的影响 中药(中药材和饮片)的初始质量容易受到产地、栽培条件、采收时间等多种因素影响。同一中药的不同品种、不同产地，其药效成分的含量相差较大。如黄连主要包括味连、雅连、云连3个品种，其小檗碱含量在5.5%～7%之间，不同产地的味连，小檗碱含量差异达5倍以上。此外，采收时间也会影响药效成分的含量，老中医常用谚语表示茵陈的采收时间为3～6月，“三月茵陈四月蒿，五月六月当柴烧”，这些均会影响中药的保质期[2]。

2.1.2 中药饮片产地初加工和炮制等对保质期的影响 中药材产地加工是保证临床疗效的关键环节,干燥是为了防止霉变、虫蛀、泛油等现象发生的重要方法，大部分新鲜的植物类中药材都需要经过干燥。适宜的干燥方法，会较好保存药材的有效成分，防止有效成分降解、转化。如当归的干燥方法主要包括晾干、晒干和阴干，阴干的当归在贮藏过程中易出现虫蛀现象，其保质期较其他2种方法应适当缩短[3]。

中药饮片加工分为净制、切制和炮炙3个工序，在炮炙的过程中，由于添加辅料和生产工艺不同，饮片的稳定性也有所区分，保质期的长短也不尽相同。常用的辅料包括液体辅料酒、醋、蜜等；固体辅料盐、姜、伏龙肝、蛤粉等，炮制方法包括蒸、炒、炙、煅等。如黄芩药材在炮制成黄芩片时，要置沸水中煮10 min，闷透，切薄片，或者蒸30 min，切薄片再干燥，这样可避免黄芩苷水解，减少有效成分的流失，从而延长黄芩的保质期[4]。

加液体辅料炮制的饮片，如醋炙品、蜜炙品，易发霉、生虫，保质期可较生品适当缩短；酒炙品、盐炙品，因本身辅料具一定防腐杀菌作用，保质期可较生品适当延长；经煅炭和炒炭的饮片，质量相对稳定，保质期可较生品适当延长[5]。

2.1.3 中药(中药材和饮片)饮片的贮藏条件对保质期的影响 贮藏条件是影响中药(中药材和饮片)质量的重要因素之一，中药保质期的制定与贮藏条件密切相关，在标示保质期的同时须标注饮片的贮藏条件，中药饮片贮藏合适可延长中药的保质期。有研究者考察了不同贮藏条件对淫羊藿药材的影响，常温贮藏2年后淫羊藿苷含量降幅达25%左右，总黄酮含量降幅达32%左右，常温避光贮藏法和冷藏法变化较小，淫羊藿苷含有量降幅不超过15%，总黄酮含有量降幅为24%左右，综合来看，淫羊藿的贮藏为常温避光贮藏不超过18个月[6]。此外，还有研究者考察了医院库房不同贮藏条件下对石菖蒲质量的影响，结果发现石菖蒲饮片贮藏时间越长，周围环境温度越高，其挥发性成分降低越多。建议石菖蒲饮片贮藏在2～10 ℃的环境中，入库后应尽快使用[7]。

2.1.4 中药饮片包装材料对保质期的影响 包装材料的选择，也是制定中药饮片保质期的一个重要因素。根据中药饮片不同性质选择不同的包装材料及方式，如易吸潮、返油、生虫、有挥发性的饮片宜选择真空包装机包装，抽出包装袋的空气，可以延长中药饮片的贮存期，最大限度地保证中药饮片的质量。如黄芪可采用阴凉非真空塑包包装[8]；熟地黄可采用药用铝箔袋包装[9]；苦杏仁可采用铝箔/聚乙烯复合膜袋，真空冷藏等[10]。

同时大小包装对中药饮片的质量影响也很大，小包装饮片受环境等人为因素影响相对较小，包装材料一般采用PE塑料袋、铝箔袋、聚丙烯塑料袋和牛皮凝膜纸袋等，但这些包装材料并不都符合《小包装中药饮片医疗机构应用指南》的规定，并且该指南也未对包装材料做具体的质量要求，只能相对参考《国家药包材标准》要求[11]。建议借鉴食品包装材料的质量要求，制定相应的限定标准。大包装由于开封后供调配的时间可能会较长，易受环境等人为因素影响[12-13]。

2.2 中药(中药材和饮片)保质期的评价指标 涉及中药(中药材和饮片)保质期评价方法的文献共20篇，其评价指标主要包括含量指标、感官指标、水分，此外还包括药效指标、微生物等。其中含量指标和感官指标居多，相关文献17篇，含量指标主要采用高效液相色谱法、近红外等方法检测；感官指标主要采用电子鼻、电子眼等方法检测。根据文献报道列举部分饮片保质期研究方法和保质期范围。见表1。此外，还有研究者在研究熟地黄饮片、了哥王饮片时对药材外观、水分、灰分、薄层、浸出物、含量进行了测定，预测他们的保质期；还有研究者结合微生物含量预测当归、酒炙大黄等饮片的保质期[14-17]。

表1 中药(中药材和饮片)保质期评价方法

2.3 中药(中药材及饮片)保质期及有效期研究方法 在14篇研究中药有效期的文献中，采用加速试验的中药有16种，包括采用经典恒温法8种，采用初匀速法4种，其他加速试验4种。川丹皮、五味子、当归、苦杏仁等也采用了多种实验方法相结合，以求提高有效期预测的准确率。见图1。

图1 中药有效期的研究方法

研究中药保质期的实验性论文共6篇，涉及当归、防风、金银花、黄芩4种中药，采用的方法包括经典恒温法、留样观察法结合高压液相色谱法，微生物限度检查(评价汤剂包装机小包装中药煎膏剂)和红外光谱法结合高压液相色谱法。

目前，判别中药(中药材及其饮片)变质与否及确定有效期的方法主要包括感官鉴别和以原料药物与制剂稳定性试验指导原则开展的药物稳定性方法，如留样观察法、初均速法、经典恒温法等，2种方法各有利弊，感官鉴别又称经验鉴别，主要凭借眼观、手摸、鼻闻、口尝等感官经验，用最原始的方法判断药材、饮片的质量，简单直接，不过只有当出现明显的霉变、虫蛀、走油、泛酸、变色、变味等现象时方视为变质，对于较为微小的质量变化或轻微的变质现象较难鉴别。目前，针对此缺点，开发了一种基于仿生技术(电子眼、电子鼻、电子舌等)的样品检测技术检测中药是否变质[33]。

2.3.1 长期稳定性试验 长期稳定性试验是在接近药物实际贮藏条件下考察药物在一段时间内的质量变化，可为制定药物的有效期提供依据，是药品有效期测定的经典方法，被广泛用作中药(中药材及饮片)有效期的研究[34]。有学者研究采用长期稳定试验发现，小包装地黄饮片在温度25 ℃、相对湿度60%条件下可储存6个月以上，小包装葛根饮片在相同条件下稳定性超过12个月[35-36]。

2.3.2 恒温加速试验 目前，恒温加速法在薄荷、丁香、郁李仁、苦杏仁等药材的相关研究中取得了一些成果。有研究者采用恒温加速试验研究郁李仁和丁香的有效期，结果表明，郁李仁中苦杏仁苷和丁香中的丁香酚的含量符合一级反应规律，在20 ℃贮存时，郁李仁的有效期为1 832 d，丁香的有效期为900 d[28,22]。

2.3.3 初均速法 初均速法是一种研究药物稳定性的常用方法。王金梅等[26]以挥发油和薄荷的主要挥发性成分胡薄荷酮及异薄荷酮为指标，采用初匀速温度加速试验法预测了薄荷的有效期，建议薄荷20 ℃以下贮藏，有效期为2.88年[6]。

2.3.4 留样观察法 留样观察法是长期稳定性实验的另一种形式，也被广泛应用。葛朝晖和张海娟[37]以绿原酸和木犀草苷为指标，采用留样观察结合高压液相色谱法预测了滚筒杀青、烤房烘干和自然晾干3种炮制方法制备所得金银花的保质期，建议金银花的保质期为1年[7]。

2.3.5 智能感官仿真技术 智能感官仿真是一项基于仿生技术(电子眼、电子鼻、电子舌等)的样品检测技术。其原理是通过模拟人类视觉、嗅觉、味觉等电子感官智能分析系统，建立样品外观性状与内在品质的关系模型，对样品进行精确检测和判断[33]。目前，智能感官仿真技术已被广泛用于食品储藏时间的检测。如有学者建立了瓜片茶储存时间的电子鼻分类方法[38]；基于电子舌系统进行鸡蛋的新鲜度检测[39]；基于电子鼻技术对芒果的储存时间进行了预测研究[40]。有研究者曾提出，尝试将电子眼和电子鼻引入中药质量评价领域，将主观的传统性状描述客观化、数字化，为科学有效制定中药贮存有效期提供了新的方法[37]。目前，已有研究者将电子鼻技术引入中药不同贮藏时间的研究中，可为中药有效期的制定提供依据。如利用电子鼻技术结合人工神经网络建立了判别模型对不同贮藏时间(1年、2年和3年)西洋参进行了鉴别研究[41]。

2.4 中药(中药材和饮片)有效期确定的原则及经验分类

2.4.1 有效期确定的原则 涉及中药(中药材和饮片)有效期确定原则和经验分类的文献共11篇。分类原则相关的文献9篇，经验分类的相关文献7篇。

依据国家食品药品监督管理局的相关规定，对所有的化学药品、生物制品都已实行了有效期管理。确定药物的有效期的一般原则可见《中华人民共和国药典》(2020版)第二部附录《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》，其中规定药物有效期一般根据药物的长期稳定性试验结果确定。目前中药新药参照化学药品执行。但中药饮片品种多、来源复杂、炮制规格讲究，按药品有效期的确定办法去执行不太现实。综合文献[42-44]，主要包括2类分类原则。见表2。

表2 有效期确定的原则

2.4.2 有效期的经验分类 由表3可知，前2种方案类似，第3种与前2种的区别之处在于第3种将矿物类、化石类、贝壳类饮片，麻醉药品、医疗用毒性饮片的保质期定为5年。第4种方案将矿物类、动物贝壳类饮片的保质期定为8年。第5种方案，根据中药来源类别制定；第6种方案，将特殊管理、矿物类等稳定性较好的药材保质期定为6年，易生虫、霉变的药材定为2年。6种方案共同之处在于都将易挥发、变色饮片的保质期定为1年左右。在性质较为稳定的、特殊管理的药材上分歧较大。经验法确定的保质期只能作为指导性意见，具体的药材保质期还须通过实验研究确定。

含糖、淀粉多，易吸潮、虫蛀、霉变、易挥发、变色的中药饮片，保质期的期限一般可设定在1年左右；化学性质较稳定、容易保存的饮片，保质期的期限一般可设定在2～3年；矿物药、贝壳类、化石类饮片，保质期设置不超过10年。不可再生和稀有的中药资源如龙骨、琥珀、麝香等，即使超了保质期，应对其有效成分重新测量，合格的应延长其保质期[51]；对于一些药物，如石斛、麦冬等药材，为提高药效甚至要用鲜草入药。

3 讨论

3.1 产品保质期、有效期及效期介绍 目前，饮片生产企业常以有效期或保质期规定饮片产品的质量保证期限。

保质期是指“产品在正常条件下的质量保证期限”[21]；超出保质期后，药品不良反应增加，甚至产生毒性反应，药物的半衰期变短，疗效降低。

有效期是指药品在规定的贮存条件下能够符合质量标准要求，保证药品质量的期限，一般为药效损失10%所需的时间，即药物主要成分在室温下降解10%所需的时间[52]。有效期是控制药品质量的重要指标，能够体现药物内在质量的稳定和安全的期限[53]。中药、天然药物的有效期主要通过稳定性研究中的长期试验来确定。

“效期”的使用源于西药，最早从生物制品开始，如各种疫苗、白蛋白及血浆制品，发展至今临床需要的自配制剂(制剂的效期不应超过原料药有效期的规定)。

中药有效期或保质期的制定，一般按照中药材-中药饮片-中成药的顺序确定有效期。原料药是中药材，首先必须制定出原料药的有效期，然后根据各类药材的不同炮制加工，再制定出中药饮片的有效期，最后制定中成药的有效期。

3.2 有效期发文数量及主要内容 在59篇中药有效期的文献中，追溯到监管机构的占8.47%，医院占45.76%，学校以及其他机构或平台占45.76%。见图2。74.58%的文献针对中药是否应该制定有效期、如何制定有效期等展开了讨论，25.42%的文献为研究中药有效期的实验性文章。结果表明，医院和学校及其他机构作为中药(中药材和饮片)使用者对有效期的制定需求占比较大。

图2 中药有效期的研究主体

3.3 开展中药(中药材和饮片)保质期研究的必要性论述

涉及中药(中药材和饮片)保质期研究必要性的相关文献14篇，其中认为中药应该制定保质期的文献13篇，1篇认为中药并不都适宜标注有效期。

目前中成药和西药一般采用有效期评价药物是否可以使用，组成中成药的原材料-中药饮片是否应该也进行有效期评价，中药是否该制定保质期，在14篇相关文献中，约有93%学者认为中药应该制定保质期，原因在于。

3.3.1 制定中药(中药材和饮片)的保质期是《药品管理法》的要求 由于国家至今没有颁布相关规定和标准，药监部门很难判定中药是否过期失效，存在用药不安全的隐患。中药(中药材和饮片)在流通、使用和监管过程中始终存在盲点[1,46]。

3.3.2 制定中药(中药材和饮片)保质期是提高中药材质量标准的重要内容 中药(中药材和饮片)应借鉴国外对植物药的管理，每种植物药在出售时应在标签上须包含详细信息，如注册/登记号码、每种活性成分的名称和含量、主治、用法、用量、注意事项、存放条件、批号、有效期、制造商或零售商的名称、地址；每种植物药均要提供稳定性实验资料，测定有效期，提供建立有效期的理由，在质量控制上和国际接轨[54]。药材和饮片只有进行有效期管理，才能保证临床用药质量和疗效，才能加快国际化进程[52]。

3.3.3 制定中药(中药材和饮片)保质期是改善中药贮藏条件的重要依据 通过制定中药的保质期可明确药物适宜的储藏温度和湿度，为其贮藏条件的改善提供依据，是保证患者用药安全有效的重要举措之一[55]。

3.3.4 制定中药保质期是由中药自身物质基础决定 中药按其来源可分为植物药、动物药和矿物药3类。植物药因其含有苷类、萜类、内酯类、酚类、挥发油等化合物，动物药因其含有脂肪油、氨基酸、蛋白质等化合物，易受温度、湿度、日光、空气、霉菌、害虫、包装容器等环境因素的影响产生虫蛀、霉变、泛油、变色、粘连、腐烂等现象。要避免类似质量变异现象发生，很有必要制定中药保质期，对中药的贮藏和存储条件进行限定[46,56-57]。

7%学者认为中药并不都适宜标注保质期[57]。原因在于：对于中药饮片管理而言，保质期并非主要手段。若管理不到位，标注的保质期可能仅仅停留在标签上。中药在生产、使用、流通、贮藏、医院调配任一环节出现问题，都可能影响中药饮片的质量，只有加强每个环节的监控才能保证中药的质量是可控的，一些中药饮片需保存一定时间甚至很长时间才会发挥应有疗效。

文献研究发现，国内外对中药材和饮片等的保质期的研究较少，并未引起足够重视，因此系统地完善制定中药材及饮片保质期的标准和方法尤其重要。

3.4 中药(中药材和饮片)保质期确定存在的问题及建议

涉及中药(中药材和饮片)保质期存在的问题及建议的相关文献5篇。

3.4.1 检测指标难以确定 传统的药品保质期检测方法，如恒温加速试验、长期稳定性试验，多以样品浓度或药品主要成分的含量作为检测指标，用于计算或确定药品保质期。但中药(中药材和饮片)不同于单体化学药物，其成分复杂，药效物质不明确，中药中的单一成分或单一组分不足以表征中药的整体质量，因此，很难确定用于中药(中药材和饮片)保质期研究的指标性成分。目前，研究者多沿用《中华人民共和国药典》含量测定项下的成分作为检测指标，通过恒温加速实验测算中药的保质期。

3.4.2 中药(中药材和饮片)生产日期不明确 中药材大部分来源于动、植物，种植(养殖)的周期较长，产地加工很难都放在种植(养殖)基地完成，往往是分散在不同地方，这样导致药材的生产日期模糊不清，非常不利于保质期的确定。

建议针对该情况，应该首先明确生产日期，在此基础上，再测算保质期。建议相关部门明确界定中药材的生产日期，具体可借鉴商品生产日期的操作。待明确生产日期后，即以生产日期下的药材质量作为初始质量，进行中药保质期的研究；其次是可避开生产日期，直接研究中药的保质期。先对样品进行质量检测，以此作为初始质量，基于此，开展其保质期研究。这也是大部分开展中药保质期研究的做法。

3.4.3 同种中药的初始质量差异较大，无法制定统一的保质期 中药材的初始质量容易受产地、栽培(养殖)、采收时间、产地加工等诸多因素的影响，任一因素或多或少都会对药材的质量产生影响。如白及栽培品不同采收期葡萄糖苷类和苄酯类成分含量差异显著[58]。目前的保质期研究只能停留在“批次”范围内，要从根本上控制药材质量差异，必须规范药材生产。

3.4.4 贮藏条件和包装材料影响保质期制定 研究中药(中药材和饮片)的保质期，首先要确定其贮藏条件和包装材料。不同的贮藏条件和包装材料直接影响中药(中药材和饮片)的保质期。目前研究多以室温作为保质期的背景温度，建议参考《中华人民共和国药典》各药“贮藏”项下要求作为保质期研究的实际环境。包装方面要明确每种中药适宜的包装材料和包装方法，在此基础上，开展相应的保质期研究。

3.5 中药饮片制定保质期的原则

综上所述，中药饮片质量易受原料药材、生产工艺、包装贮藏、流通、使用等多种因素的影响，直接影响中药的临床疗效。中药饮片设定保质期能够反映饮片内在质量的稳定和安全期限，是增强饮片质量可控性的重要指标。保质期制定主要应该围绕以下几个原则执行。

3.5.1 坚持传统经验鉴别与现代科学技术相融合的饮片保质期研究特色 中药饮片成分复杂，大多以传统经验为依据对饮片质量进行评判。饮片保质期研究应遵循中医药理论，体现饮片特色；重视传统鉴别方法，鼓励开展传统方法的客观化和数据化研究；结合现代科技手段，围绕饮片安全性和有效性选择研究方法和质量控制指标，尽可能整体反映饮片的质量，为综合评判、制定中药饮片保质期提供可靠的技术保障。

3.5.2 坚持围绕影响饮片质量因素、因药而异的饮片保质期研究原则 中药饮片的原料药材来源于植物、动物、矿物等，在药用部位、药材质地、化学成分、包装、储存条件等方面存在较大的差异；中药饮片保质期的制定应依据中药饮片品种特性，充分考虑影响饮片质量的因素，通过生产、流通、使用调研，并结合饮片的炮制方法、储存条件、包装材料、包装方式等综合因素，依据饮片的类别、品种等制定饮片保质期。并注意体现中药饮片与原料药材保质期的关联性，生制饮片保质期差异性。

3.5.3 坚持以生产企业为主体的保质期制定原则 饮片保质期不仅与饮片的内在质量、包装贮存方式有关，同时还可根据饮片销售区域和使用单位的不同，自主制定不同的保质期。因此鼓励饮片生产企业以饮片质量管理经验和饮片实际保质期限为依据，开展有利于保证中药饮片质量新技术的研究和应用，综合分析数据制定饮片保质期，不同厂家对于同一饮片可制定差异化的保质期限。