卟啉MOFs材料应用于肿瘤治疗领域的研究进展

郑巨添，梁敏敏，林焦敏，杨仕平

（上海师范大学化学与材料科学学院，上海 200234）

0 引言

卟啉是一类由4个吡咯类亚基的α-碳原子，通过次甲基桥（=CH-）相互连接而成的大分子杂环化合物，具有良好的化学稳定性，以及独特的物理和化学特性［1］.因此，卟啉类化合物在高分子材料、化学催化以及分子靶向药物等领域都有着广泛的应用.然而，大多数卟啉类化合物却有其自身固有的缺点，比如水溶性差、易于自聚集等，这严重限制了其在肿瘤治疗领域的应用.金属有机框架（MOFs）是一类由金属离子/簇和有机配体组装而成的多孔性晶体材料，具有多功能性、高孔隙率和优异的生物相容性等优点［2］.通过构建卟啉MOFs材料，不仅可以有效抑制卟啉类化合物自聚集引起的活性猝灭，而且还能发挥MOFs的优异特性［3］.同时，卟啉MOFs材料具有较大的比表面积和良好的孔径结构，可以通过负载药物，进而构建多功能的医学纳米平台，应用于药物输送等领域.除此之外，卟啉MOFs材料还可以通过包合其他功能材料，例如光敏剂或者声敏剂等，应用于更多的肿瘤治疗领域［4］.因此，近些年来，卟啉MOFs材料在肿瘤治疗领域的应用受到了广泛的关注，其在光动力治疗（PDT）［5］、光热治疗（PTT）［6］、声动力治疗（SDT）［7］以及联合治疗［8］等领域有着广阔的应用前景.

1 卟啉MOFs的制备方法

迄今为止，人们通过有效的策略合成了许多卟啉MOFs材料，并在肿瘤治疗方面得到了广泛的应用.目前，卟啉MOFs材料的制备方法主要包括溶剂热法、微波辅助合成法、表面活性剂辅助法等［9］.

1.1 溶剂热法

溶剂热法因高产率、易于操作等优点，是目前制备卟啉MOFs材料的有效策略之一［10］.在溶剂热过程中，溶剂充当了结构的导向剂和合成介质，因此选择反应溶剂对于卟啉MOFs的合成非常重要［11］.YIN等［12］采用溶剂热法合成了铁卟啉MOFs，然后将双草酸酯（CPPO）负载在纳米粒子上，制备了C1@M纳米材料.C1@M纳米材料联合了3种不同的肿瘤治疗方法，包括PDT、化学动力学治疗（CDT）以及葡萄糖氧化酶（GOD）介导的饥饿疗法，由此构建了一种多酶可激活的联合治疗纳米平台.此外，SAKAMAKI等［13］将氯化铪（HfCl4）、卟啉以及醋酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，在120℃下搅拌，制备了卟啉MOFs.作为一种精心设计的药物输送系统，卟啉MOFs不仅可以主动靶向3种癌细胞系，实现良好的肿瘤清除效果，而且含有顺磁性的镍离子（Ni2+）金属，具有优异的磁共振成像（MRI）性能.

1.2 微波辅助合成法

微波辅助合成法作为一种经济且快速的合成方法，相比于溶剂热法高温高压的条件，其所需的温度较低，时间更短，具有更加安全高效的优点.WU等［14］采用了微波辅助合成法制备了一种可溶性的多孔配位材料（简称S-Al-PMOF），其具有尺寸小、可溶性好等优点.同时，S-Al-PMOF具有多相催化的特性，与溶剂热法合成的非可溶性的多孔配位材料（简称Bulk-Al-PMOF）相比，在可见光照射条件下，S-Al-PMOF光解水制氢的效率性能约为Bulk-Al-PMOF的14倍.此外，S-Al-PMOF具有高活性以及可复用性的优点，这有利于促进材料在化学催化领域的进一步应用.这项研究不仅为卟啉MOFs的合成提供了一种新的合成策略，同时也为其他多相催化剂的均相化和性能改善提供有益的启发.

1.3 表面活性剂辅助合成法

表面活性剂辅助合成法作为一种新型的卟啉MOFs制备方法.在MOFs的合成过程中，不仅可以作为介孔或者微孔的模板剂，而且也可以作为结构导向剂［15］，其浓度对于MOFs的形貌结构起着重要的作用.ZHAO等［16］使用一种自上而下的表面活性剂辅助合成方法，制备了一种超薄的二维铜-卟啉纳米片（Cu-TCPP）.Cu-TCPP纳米片作为DNA检测荧光传感平台，相比报道的基于MOFs颗粒的荧光分析方法，其对DNA的传感性能更好.此外，Cu-TCPP纳米片可实现对多个DNA同时检测，可实现更高效的检测效率.因此，该研究所制备的Cu-TCPP纳米片，不仅为设计和合成其他超薄的MOFs纳米材料提供了一个新的合成方法，而且为MOFs纳米材料在气体分离和催化等领域的应用提供了新思路.

2 卟啉MOFs在肿瘤治疗方面的应用

卟啉MOFs材料通过结合卟啉与金属离子，表现出了更多优异的特性，例如优异的肿瘤治疗性能和良好的生物相容性等.这些特性不仅有利于卟啉MOFs材料在肿瘤领域的广泛应用，而且有利于挖掘MOFs材料在肿瘤治疗领域的发展潜力.近些年来，卟啉MOFs材料已经被应用于肿瘤治疗领域，例如PDT，PTT，SDT以及联合治疗等［17］.

2.1 基于卟啉MOFs材料的PDT

PDT作为一种有效的肿瘤治疗方法，其基本原理是光化学反应，在光照的条件下，光敏剂会产生高度细胞毒性的活性氧（ROS），这些ROS可通过凋亡或坏死诱导肿瘤细胞死亡，从而达到治疗肿瘤的效果.与放射治疗和化疗等方法相比，PDT的辐射损伤、药物毒性的副作用更小，具有非侵入性的优点［18］.

卟啉MOFs材料作为PDT的优良光敏剂，具有高效的PDT性能，这主要归因于材料本身具有的优点，比如卟啉的高负载量、好生物相容性等.WANG等［19］通过简便的方法合成了卟啉MOFs纳米点（MOF QDs），并将其用作增强PDT的肾脏可清除纳米试剂.MOF QDs具有高效的肾脏清除率和丰富的肿瘤积累，可以极大地克服全身给药后残留药物引起的长期毒性.在相同的光照条件下，与纳米金属有机框架（NMOF）相比，MOF QDs可以产生2倍的有毒ROS，并可以极大降低NMOF由于内部扩散而导致的ROS失效，从而提高PDT的治疗效果.同时，MOF QDs的体内实验结果表明，在相同处理条件下，MOF QDs表现出比NMOF更好的PDT治疗效果，这主要归因于材料克服了有限的ROS扩散距离.除此之外，MOF QDs的长期毒性研究数据表明了其极低的全身毒性和良好的生物安全性.这项研究不仅有助于利用超小型肾脏可清除的MOF QDs进行无毒和有效的癌症治疗，而且还鼓励开发基于MOFs的多功能纳米平台.同时，ZHANG等［20］通过在卟啉MOFs材料上覆盖二氧化锰（MnO2）纳米片，合成了一种新型的智能氧气（O2）释放型PDT纳米颗粒（Mn NPs），用于肿瘤靶向治疗和双模成像，如图1所示.Mn NPs在酸性溶液中具有灵敏的过氧化氢（H2O2）响应性，可以促进O2的产生，从而提高单线态氧（1O2）介导的PDT效率.此外，MnNPs的纵向弛豫加权（T1）数据显示，从溶液中分解出来的二价锰离子（Mn2+）具有良好的MRI性能.这项研究为癌细胞成像和PDT治疗提供了新的思路.

图1 用于同源靶向、MRI/荧光双模成像和针对癌细胞的PDT的膜蛋白二氧化锰纳米MOFs（CM-MMNP）的示意图

2.2 基于卟啉MOFs材料的SDT

SDT作为一种有效的肿瘤治疗方法，近年来受到了越来越多的关注.在SDT过程中，声敏剂是必不可少的介质，其可以在肿瘤部位聚集，然后在超声作用下，将声能转化为高毒性的ROS.与放射治疗和PDT等疗法相比，SDT具有成本低、使用方便以及穿透深等优点.尽管目前SDT的研究已经取得了许多进展，却仍受到许多因素的限制，比如用于SDT的声敏剂分子负载效率有限，自猝灭性能高，使肿瘤部位ROS产生效率低等［21］问题.因此，SDT在肿瘤治疗中的应用仍需要进一步探索.

ZHANG等［22］制备了一种双重声敏剂纳米平台，如图2所示.这项研究通过将烷基生成剂（AIPH）紧密负载到锆-金属有机框架（Zr-MOF）上，使得血液中循环的AIPH保持稳定.当AIPH发生分解时，产生的氮气（N2）不仅可以用于超声成像，而且可以降低空化阈值，增强声空化效应，从而促进纳米粒子在肿瘤部位的渗透.同时，在超声的刺激下，纳米平台不仅可以在常氧条件下产生1O2，而且还可以在常氧和缺氧条件下产生烷基自由基.这些自由基在不同条件下，都可以用于杀死肿瘤细胞，从而进一步提高SDT的效率.这项研究所构建的双重声敏剂纳米平台具有肿瘤治疗效果好、良好的生物相容性等优点，为卟啉MOFs材料在SDT方面的应用研究开辟新思路.此外，REN等［23］通过在PCN-224材料上负载阿霉素（DOX），开发了一种DOX@PCN-224/铂纳米平台.该纳米平台以PCN-24为模型，通过修饰铂纳米酶，可以将肿瘤部位多余的H2O2分解为O2，这不仅可以促进超声条件下，PCN-224产生细胞毒性的1O2，而且可以大幅下调缺氧诱导因子（HIF-1a）的表达，从而提高肿瘤对化疗的敏感性，提高DOX@PCN-224/铂纳米粒子的产氧量和DOX的表达效率.这项研究所开发的纳米平台具有良好的产氧量、高的H2O2催化活性，以及阿霉素的有效负载率，为扩大纳米酶的应用提供了新的视角和方向.

图2 用于癌症治疗的Zr-MOF@AIPH纳米平台示意图

2.3 基于卟啉MOFs材料的联合治疗

2.3.1 PDT联合PTT（PDT/PTT）

近些年来，PDT和PTT等肿瘤治疗方法，因其创伤小、选择性高、抗肿瘤效果好等优点而备受关注.然而，单纯使用单一的治疗方法进行肿瘤治疗，已经很难高效地根除肿瘤.这主要归因于各疗法都受到其缺点的限制，例如PDT受到肿瘤缺氧的限制，PTT受到有限的光渗透的限制，以及会诱导肿瘤细胞的耐热性等.因此，近年来许多研究者通过联合治疗方法来探索新的肿瘤治疗思路.通过协同PDT和PTT，不仅可以发挥PTT升高肿瘤部位温度从而杀死肿瘤细胞的性能，而且可以通过PTT的加热性能增加血流量，从而促进血液循环，由此来改善肿瘤组织的O2供给，增强PDT的治疗效果，并进一步消除肿瘤部位耐热的癌细胞［24］.

WANG等［25］合成了一种以单原子三价铁离子（Fe3+）为中心，富含卟啉的金属有机框架（P-MOF），如图3所示.P-MOF由于Fe3+中心的高丰度，因此在调节缺氧肿瘤微环境（TME）方面，表现出优异的光声成像（PAI）的性能.同时，P-MOF的窄带隙能量（1.31 eV）能够强烈吸收近红外（NIR）光子，可以诱导非辐射跃迁，将入射光转化为热能以促进PTT.此外，在NIR的照射下，P-MOF中的Fe3+中心可轻松变化自旋态，将配位三线态氧（3O2）转变为1O2，这有利于增强PDT效果.这项工作证明了MOFs作为多功能药物用于癌症治疗和肿瘤成像的巨大潜力.除此之外，FANG等［26］开发了一种氧化石墨烯金属有机框架（GO-MOF）仿生纳米平台，该纳米平台具有以下优点：1）可以靶向并输送到癌细胞，同时避免免疫消除，延长血液循环时间；2）该纳米平台具有微孔结构和较大的比表面积，是化疗中优良的DOX纳米载体；3）通过与TME中的H2O2反应促进O2的产生，克服了肿瘤的缺氧，提高PDT效果；4）NIR激光可以同时触发PTT和PDT进行协同治疗.这项研究所构建的纳米平台在抗癌治疗中展现了巨大的潜力，使PTT、PDT、化疗和免疫治疗在TME中联合，为抗癌治疗提供了一种协同治疗新思路.

图3 NIR刺激P-MOF单原子三价铁离子（Fe3+）的示意图，以及通过PDT、PTT和PAI实现有效的癌症光疗

2.3.2 PDT联合CDT（PDT/CDT）

近些年来，肿瘤部位的缺氧以及NIR光对组织穿透力有限等问题，限制了PDT在肿瘤治疗中的应用.但是，与依赖O2和光源的PDT不同，CDT仅由TME的内源性刺激激活，是一种基于ROS的新型癌症治疗方法［27］.CDT可以通过芬顿或者类芬顿反应，将TME中丰富的H2O2分解，从而转化为剧毒的羟基自由基（·OH），并诱导细胞凋亡，达到高效的肿瘤治疗效果.然而，CDT也受到微酸性肿瘤环境的影响，导致芬顿反应效率低，限制了其抗肿瘤治疗的应用［28］.

WANG等［29］通过引入MnO2，包裹至MOFs材料上实现壳层功能化，制备了二氧化锰金属有机框架（MOFs@MnO2），如图4所示.MOFs@MnO2材料具有优异的水分散性，这不仅可以解决卟啉单体在水中的分散性问题，还可以通过形成的MOFs结构，防止密集堆积的卟啉引起的ROS猝灭问题，为体内循环和肿瘤部位的有效积累提供优良条件.同时，引入的MnO2壳层可以与TME接触，催化肿瘤细胞中过量的H2O2释放O2，从而缓解肿瘤组织的缺氧问题，提高PDT的效率.此外，MnO2不仅可以和肿瘤细胞中的谷胱甘肽（GSH）发生反应，降低其浓度，而且可通过释放Mn2+，与肿瘤细胞中的H2O2反应生成·OH，增强CDT效果.这项研究通过响应TME增强PDT，并结合CDT用于肿瘤消融，为卟啉在肿瘤治疗领域开辟了新的探索方向.YIN等［12］通过将铁卟啉MOFs，GOD以及生物成像系统（CL）结合，构建了一种多酶可激活级联仿生纳米平台.首先，由于结合了铁卟啉MOFs，所以纳米粒子不仅可以触发芬顿反应，产生·OH，用于CDT治疗，而且还可以作为类过氧化氢酶催化H2O2产生O2，用于解决肿瘤部位的缺氧问题.同时，纳米粒子在肿瘤部位可以有针对性地积累，所负载的GOD可将生物体内的葡萄糖催化氧化，从而激活饥饿治疗.此外，催化氧化所产生的葡萄糖酸可以大大降低TME的pH值，为低pH值加速的芬顿反应提供条件，将肿瘤部位的H2O2分解生成·OH，从而增强CDT效果.除此之外，H2O2还可以通过与CPPO反应形成高能态激发的卟啉-光敏剂，在肿瘤部位原位产生1O2，提高材料的PDT性能.这种简单的纳米平台通过有效的级联催化拓宽了抗癌途径.

图4 MOFs@MnO2的合成方法和联合PDT和CDT的治疗过程

3 结论与展望

近年来，越来越多的卟啉MOFs材料被应用于肿瘤治疗的研究，但它们在生物医学领域的应用发展，仍然面临许多挑战和限制.一方面，卟啉MOFs材料对肿瘤治疗的高效率，仍然受到自身缺点的限制.因此，开发更加高性能以及更安全无毒的卟啉MOFs材料，还有待进一步探索，以满足个性化、高效率的要求.另一方面，对于卟啉MOFs材料的联合治疗，通过结合各治疗方法的优点，设计诊疗一体化的生物医学纳米平台，将是提高肿瘤治疗效果的有效策略.综上所述，卟啉MOFs材料在肿瘤治疗上具有的巨大应用潜力，将在生物医学领域取得更多的进展，但是仍然面临许多挑战，等待更多的研究者去解决相关问题.