舒更葡糖钠逆转肝功能异常患者罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的剂量研究

樊芳菲，邓莉

罗库溴铵是术中常用的中长效骨骼肌松弛药，起效快，可用于快速插管，因此在临床中广泛应用［1］。罗库溴铵由肝脏摄取，随胆汁排泄，肝功能不全患者的平均清除半衰期延长约30 min［2］。为保证术中良好的肌松效果，术中需多次静脉注射罗库溴铵，而这对于肝功能异常患者会明显延长药物作用时间，患者的苏醒时间亦会延长［3-4］。舒更葡糖钠是唯一用于临床的选择性肌肉松弛拮抗剂［5］，可以快速逆转肝功能正常患者应用罗库溴铵后的神经肌肉阻滞效果［6］。尽管舒更葡糖钠不经过肝脏代谢，但因肝功能不全患者罗库溴铵代谢异常，可能会间接影响舒更葡糖钠的使用剂量。因此，本研究旨在探明舒更葡糖钠逆转肝功能异常患者应用罗库溴铵后神经肌肉阻滞效果的剂量效应关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年6月—2021年6月拟在青海大学附属医院行择期肝部分切除术的患者80例。依据Child-Pugh分级情况将患者分为试验组（Child-Pugh分级A级）和对照组（肝功能正常），每组40例。本试验经过青海大学附属医院伦理委员会审核，所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄18～65岁。（2）体质量指数（BMI）18.5～27.9 kg/m2。（3）因原发性肝癌拟行肝部分切除术。（4）Child-Pugh分级A级或肝功能正常者。排除标准：（1）严重心肺功能障碍。（2）神经肌肉疾病。（3）外周神经病变。（4）恶性高热史。（5）正在服用苯妥英钠等影响罗库溴铵效果的药物。（6）药物滥用史。（7）已参与其他临床试验。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 术前1 d嘱患者禁食禁饮8 h。患者入室后开放静脉通路，静脉滴注0.9%氯化钠注射液。常规监测心电图（ECG）、心率（HR）、平均动脉压（MAP）、血氧饱和度（SpO2）。靶控输注丙泊酚（扬子江药业集团有限公司，规格：20 mL∶0.2 g，国药准字：H20213012）3 mg/L、舒芬太尼（宜昌人福药业，规格：2 mL∶100 µg，国药准字：H20054172）1～2 µg/L进行麻醉诱导。连接脑电双频指数（bispectral index，BIS）监测仪监测患者麻醉深度。待患者意识完全消失后静脉注射罗库溴铵（浙江仙琚制药股份有限公司，规格：2.5 mL∶25 mg，国药准字：H20123188）0.6 mg/kg。静脉泵注丙泊酚和瑞芬太尼（宜昌人福药业，规格：2 mg，国药准字：H20030199）进行麻醉维持，维持BIS在40～60。

1.3.2 肌松监测方法 于麻醉诱导前连接TOF Watch SX肌张力监测仪监测4个成串刺激（train of four stimulation，TOF）。参考文献 ［7］的方法连接监测仪并进行校正。当T4/T1为0时表示罗库溴铵完全起效，随后每隔6 min实施1次强直刺激后单刺激肌颤搐计数（post-tetanic count，PTC）。使用保温毯和被单包裹维持上肢温度高于32℃。若PTC≥2则追加罗库溴铵0.2 mg/kg。

1.3.3 舒更葡糖钠用药方法 于手术结束后PTC 1～2次时即刻静脉注射舒更葡糖钠（批号：R002275，规格2 mL∶200 mg，荷兰N.V.Organon公司）。舒更葡糖钠注射前配制肾上腺素和甲基泼尼松龙备用，以便患者出现过敏时迅速处理。

1.3.4 舒更葡糖钠95%有效剂量（ED95）测定2组患者均使用Dixon序贯法调整舒更葡糖钠使用剂量。第1名患者舒更葡糖钠初始剂量为4 mg/kg，剂量梯度0.5 mg/kg。若成功逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果，则下一位患者舒更葡糖钠剂量下调1个梯度，反之则上调1个梯度。依照上述规则直至每组各纳入40名患者为止。成功逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的评判标准为静脉注射舒更葡糖钠后2 min内TOF监测显示T4/T1≥0.9［8］。

1.4 结局指标 记录患者神经肌肉阻滞恢复情况、术中罗库溴铵用量和不良反应（如恶心呕吐、过敏反应等）发生情况。

1.5 统计学方法 使用SPSS 22.0进行数据分析。使用Probit回归分析计算试验组和对照组舒更葡糖钠的ED95。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料2组患者年龄、性别、BMI、手术时间、血肌酐、尿素氮等一般情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。试验组患者术中罗库溴铵使用剂量低于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 Dixon序贯法结果 试验组患者舒更葡糖钠最大使用剂量为5.5 mg/kg，对照组为4.5 mg/kg，舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经阻滞成功率的对比见图1。

Tab.1 Comparison of general information between the two groups of patients表1 2组患者一般资料的比较

2.3 舒更葡糖钠ED95对照组的Probit模型公式为Probit（P）=-10.891+3.009×剂量，试验组为Probit（P）=-8.095+1.864×剂量。舒更葡糖钠逆转对照组患者罗库溴铵神经肌肉阻滞的ED95为4.167 mg/kg（95%CI：3.824～4.509 mg/kg），而舒更葡糖钠逆转试验组的ED95为5.224 mg/kg（95%CI：4.577～5.872 mg/kg）。2组患者神经肌肉阻滞恢复情况见图2、3。2组患者舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果的剂量反应见图4、5。

Fig.1 Comparison of success rate of sugammadex sodium reversing rocuronium nerve block between the different concentrations of sugammadex sodium图1舒更葡糖钠逆转罗库溴铵神经阻滞成功率的对比

Fig.2 Recovery of neuromuscular block in patients of the treatment group图2试验组患者神经肌肉阻滞恢复情况

Fig.3 Recovery of neuromuscular block in patients of the control group图3对照组患者神经肌肉阻滞恢复情况

Fig.4 Dose response relationship diagram of sugammadex sodium in the treatment group图4试验组患者舒更葡糖钠剂量反应图

Fig.5 Dose response relationship diagram of sugammadex sodium in the control group图5对照组患者舒更葡糖钠剂量反应图

2.4 不良反应2组患者在注射舒更葡糖钠后均未出现过敏反应。试验组、对照组分别有5例、3例患者出现恶心呕吐，差异无统计学意义（P=0.712）。试验组、对照组患者分别有4例、2例患者出现腹痛，差异无统计学意义（P=0.675）。

3 讨论

罗库溴铵通过与运动终板处N型乙酰胆碱受体竞争性结合发挥肌松作用，目前已被证实可被舒更葡糖钠拮抗［9］。李友清等［10］研究显示，约50%的罗库溴铵以原型经胆汁消除，给药后6 h肝脏内罗库溴铵残余量可达注射剂量的32%。Magorian等［11］研究发现，肝功能异常导致罗库溴铵表观分布容积增加，进而导致作用时间延长。此外，肝功能异常患者由于低蛋白血症和肝细胞数量减少等原因，导致罗库溴铵无法与血浆蛋白结合，肝脏摄取罗库溴铵的能力降低，进而延长作用时间［12-13］。本研究发现试验组患者罗库溴铵用量少于对照组，提示肝功能异常影响罗库溴铵代谢速度。

舒更葡糖钠经肾脏以原型形式排出，不经过肝脏代谢，因而舒更葡糖钠的代谢不受肝功能影响［14］。然而，罗库溴铵的代谢受肝功能影响较大，同样会影响舒更葡糖钠用药剂量。本研究结果显示，Child-Pugh A级患者罗库溴铵用量明显减少，但所需舒更葡糖钠剂量反而增加。经计算得知舒更葡糖钠用于Child-Pugh A级患者的ED95为5.224 mg/kg，而用于肝功能正常患者的ED95则为4.167 mg/kg。提示舒更葡糖钠用于肝功能异常患者时用药剂量需明显增加。Dixon序贯法结果显示肝功能异常组患者舒更葡糖钠最大用药剂量为5.5 mg/kg，而肝功能正常组患者舒更葡糖钠最大用药剂量仅为4.5 mg/kg，提示肝功能异常患者需要更大剂量的舒更葡糖钠才可逆转罗库溴铵的神经肌肉阻滞效果。Batistaki等［15］发现，舒更葡糖钠可成功逆转肝内门静脉分流术患者应用罗库溴铵后的肌松效果。Abdulatif等［16］对肝功能正常和异常者舒更葡糖钠的作用效果进行对比，发现在使用同等剂量舒更葡糖钠时，肝功能异常者TOF恢复至0.9的时间明显长于肝功能正常者。此外，在针对肝部分切除术［17］和严重肝功能异常［18］患者研究中发现，同等剂量舒更葡糖钠下肝功能异常者TOF恢复至0.9的时间有不同程度延长。在安全性方面，过敏反应是舒更葡糖钠最严重的并发症，需在用药时密切监测患者状态及血流动力学变化［19］。为保证患者安全，本研究在舒更葡糖钠注射前提前配制肾上腺素和甲基泼尼松龙。另外，Burbridge等［20］研究显示，舒更葡糖钠诱发过敏反应与剂量呈正相关，剂量越大越容易诱发过敏反应。本研究结果显示，2组患者均未出现过敏反应，可能与本研究舒更葡糖钠用药剂量相对较小有关。

综上所述，与肝功能正常患者相比，肝功能异常患者需要更大的舒更葡糖钠剂量才可逆转罗库溴铵神经肌肉阻滞效果，其ED95为5.224 mg/kg。

本试验尚存在以下局限性，一是由于舒更葡糖钠用于严重肝功能异常患者的安全性仍待明确，因此本研究未纳入Child-Pugh分级B、C级的患者；另外，本研究也未深入探讨舒更葡糖钠用于肝功能异常患者的起效时间及对患者苏醒时间的影响。在后续试验中我们将对舒更葡糖钠用于肝功能异常患者的效果进行深入研究。