发病24至48小时急性前循环脑梗死患者CT灌注成像指导下血管内治疗的安全性和效果分析

刘文虎 钟孟飞 陈晓辉 张立功 张毓琦 唐天萍 李海停 吕在刚 高宗恩

急性缺血性卒中早期治疗包括静脉溶栓、机械取栓等方法。2015年国外5项临床研究证实大动脉闭塞性卒中发病6 h内行急诊血管内再通治疗安全有效[1-5]，对发病6 h内的急性前循环大血管闭塞性卒中患者行急诊血管内再通治疗已成为国内外的一线治疗方法[6]。但由于各种原因，大血管闭塞性卒中患者在时间窗内行急诊血管内治疗的比例较低[7]，因此，国内外研究者对扩大血管内治疗时间窗进行了多项研究。Sarraj等[8]通过MR检查对发病12 h内的前循环大动脉闭塞性卒中患者进行临床研究发现，对扩散加权成像(DWI)-灌注加权成像(PWI)错配的患者进行急诊血管内再通治疗可以改善患者的临床预后。Goyal等[4]将血管内治疗时间窗扩大至发病12 h。2018年应用DWI或CT灌注成像联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者使用Trevo装置行神经介入治疗(DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN)[9]和缺血性卒中影像学评估后血管内治疗3(endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE-3)两大临床研究凭借严格的影像评估将时间窗延长至24 h[10]。目前对于发病时间超过24 h的急性前循环大动脉闭塞性卒中患者行急诊血管内治疗的相关研究鲜有报道，对发病时间超过24 h的前循环卒中患者行急诊血管内治疗是否安全可行仍有争议。本研究旨在通过研究发病24～48 h的急性前循环缺血性卒中患者在头部CT灌注成像指导下行血管内治疗的效果，探索该时间段内机械性血管再通治疗的安全性和有效性，以期为急性缺血性卒中患者超时间窗介入诊疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2019年9月至2021年3月胜利油田中心医院神经内科行急诊血管内治疗的急性前循环缺血性卒中患者143例，术前经头部CT血管成像(CTA)或MR血管成像(MRA)证实存在颈内动脉或大脑中动脉闭塞。143例患者中，男88例，女55例；年龄52～79岁，平均(68±5)岁；基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[11]评分6～35分，中位评分15(13，18)分。本研究方案经胜利油田中心医院伦理委员会审核批准(伦理号：Q/ZXYY-ZY-YWB-LL201811)，且患者或其家属均签署了诊疗知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)急性前循环缺血性卒中[12]患者。(2)应用头颈部CTA或头颈部MRA确定为前循环大血管(颈内动脉、大脑中动脉M1段)闭塞。(3)年龄≥18岁。(4)NIHSS评分≥6分。(5)发病前改良Rankin量表(mRS)评分≤1分。(6)Alberta卒中项目早期CT(Alberta stroke program early CT，ASPECT)评分≥6分。(7)发病至穿刺时间≤6 h的患者，可避免头部CT灌注成像评估直接入组；发病至穿刺时间>6 h的患者，头部CT灌注成像证实存在缺血半暗带，参照DEFUSE-3入组标准[10]，依据eStroke国家取栓溶栓影像平台(https://www.medimagecloud.com/rsplatform/)数据评估：低灌注区与核心梗死区体积比值>1.8且不匹配区域>15 ml，核心梗死区<70 ml。

排除标准：(1)经头部CT或MR证实为颅内出血；(2)急性后循环卒中；(3)合并严重的心脏、肝、肾、肺部疾病以及严重的血液系统疾病而无法耐受手术患者；(4)资料不全；(5)动脉炎、烟雾病、肌纤维发育不良、放射治疗后脑动脉狭窄等其他原因导致的脑梗死。

1.3 研究方法和分组

1.3.1研究方法：记录所有患者的年龄、性别、脑血管病危险因素(高血压病、糖尿病、心房颤动、吸烟等)、基线NIHSS评分、ASPECT评分、血管闭塞部位、发病至股动脉穿刺时间、患者到院至股动脉穿刺时间、发病至再通时间、手术方式(中间导管吸栓、支架拉栓、吸栓与拉栓联合、同期支架置入或球囊扩张)、术后改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI)分级、症状性颅内出血、术后不同时间(术后24 h、术后7 d、术后90 d)NIHSS评分、术后90 d mRS评分等资料。

参照中华医学会相关指南或专家共识制定的临床疾病诊断标准确定高血压病[13]、糖尿病[14]、心房颤动[15]的诊断；吸烟史定义参照美国成人吸烟调查情况[16]中的标准。

mTICI分级标准依据参考文献[17]，分为0、1、2a、2b、3级，mTICI分级2b～3级为血管成功再通，0～2a级为血管未再通。ASPECT评分标准依据参考文献[18]，评分0～10分，10分代表CT平扫正常，0分代表大脑中动脉供血区广泛缺血。mRS评分标准依据参考文献[19]，0～2分为预后良好，3～6分为预后不良，其中6分为死亡。

1.3.2分组：依据患者发病至动脉穿刺时间的不同，将所有患者分为超时间窗组(超窗组；发病至动脉穿刺时间为24～48 h)和时间窗内组(窗内组；发病至动脉穿刺时间<24 h)。超窗组患者31例，其中男20例，女11例；年龄52～78岁，平均(65±7)岁。窗内组患者112例，其中男68例，女44例；年龄59～79岁，平均(69±4)岁。

根据超窗组患者术后90 d mRS评分，将超窗组患者分为预后良好组和预后不良组。预后良好组11例，其中男8例，女3例；年龄52～78岁，平均(64±11)岁；预后不良组20例，其中男12例，女8例；年龄57～74岁，平均(66±5)岁。

1.4 治疗策略

参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[20]建议，对于发病在4.5 h内静脉溶栓时间窗者，给予阿替普酶0.9 mg/kg静脉溶栓治疗；对于发病 4.5～6.0 h的患者，给予尿激酶100万IU静脉溶栓治疗。所有患者术前完善头部CTA或MRA检查，发病时间超过6.0 h患者完善CT灌注成像影像学评估，并应用eStroke国家取栓溶栓影像平台数据评估筛选。

气管插管全身麻醉或右美托咪定镇静下，使用改良Seldinger技术进行股动脉穿刺，置入6 F或8 F股动脉鞘，应用造影导管对目标血管进行造影评估，根据造影及术中影像结果，判断血栓负荷量大小、是否串联病变[21]、栓塞机制等，以选择中间导管吸栓、支架拉栓或吸栓与拉栓联合治疗等手术方式。根据微导管首过效应[22]判断血栓负荷量大小：微导管首过效应阳性患者，考虑为颅内动脉粥样硬化性狭窄，血栓负荷量小；微导管首过效应阴性患者，考虑患者血栓负荷量大。将8 F导引导管置于颈总动脉末端或C2段远端，将微导丝+微导管缓慢穿过闭塞段，利用同轴技术沿微导丝+微导管将Navien中间导管(美敦力公司，美国)送至闭塞处近端，将微导管头端送至闭塞段远端，微导管造影证实远端血管通畅，将中间导管缓慢前推至闭塞段血栓处，撤出微导管、微导丝，中间导管连接50 ml注射器，对中间导管进行负压抽吸，并同时负压抽吸指引导管，抽吸过程中适当前推中间导管，如抽吸阻力过大，多为过大、过硬栓子，采用拖拽技术将血栓取出，单纯抽吸反复尝试无效后，则应用抽吸联合支架取栓的Solumbra技术取栓，对术中影像提示血栓负荷量较小(首过效应阳性)的病变，则采用单纯支架取栓技术，经微导管送入SolitaireFR取栓支架(美敦力公司，美国)或Trevo取栓支架(史赛克公司，美国)置于闭塞段，定位准确后释放支架，停留5 min后将支架与微导管一同撤回进行取栓，同时负压抽吸中间导管。上述方法开通无效、怀疑闭塞段为狭窄继发原位血栓形成时，根据血管再通情况，酌情使用球囊扩张或支架置入术。根据血管开通情况，决定以上步骤是否重复操作。

1.5 术后疗效、术后管理及围手术期症状性颅内出血

根据手术结束时的DSA结果评估血管再通情况。对血管成功再通的患者严格控制其血压在140/90 mmHg以下，防止高灌注综合征和症状性颅内出血发生。非桥接治疗患者：术后常规给予拜阿司匹林100 mg/d和(或)氯吡格雷75 mg/d治疗，行急诊支架置入术的患者术中给予替罗非班注射液0.15 μg/(kg·min)持续泵入，术后持续泵入24 h后停用，停用前6 h口服拜阿司匹林与氯吡格雷；桥接治疗(静脉溶栓后桥接取栓治疗)联合急诊支架置入术的患者：术前常规完善DynaCT除外静脉溶栓后颅内出血，自支架置入开始持续泵入替罗非班注射液0.075 μg/(kg·min)24 h，术后24 h复查头部CT后给予拜阿司匹林及氯吡格雷双联抗血小板聚集治疗。

术后1周内复查头部MRI+头部MRA或CTA，根据海德堡标准定义症状性颅内出血[23]，即头部CT证实的新发颅内出血所致的神经功能恶化，NIHSS评分总分较恶化前增加≥4分或NIHSS评分中任何1项评分较恶化前增加≥2分或需要插管、去骨瓣减压术等手术治疗。

1.6 随访

术后1个月对患者进行电话或门诊随访，评估患者mRS评分；术后90 d复查头部MRI、头颈部CTA，应用mRS评分对门诊或电话随访患者进行临床预后评估。

1.7 统计学分析

2 结果

2.1 基线资料比较

超窗组与窗内组患者性别、吸烟、高血压病、糖尿病、心房颤动、NIHSS评分、ASPECT评分、血管闭塞部位、手术方式等差异均无统计学意义(均P>0.05)；超窗组患者平均年龄及静脉溶栓患者比例均小于窗内组，差异均有统计学意义(均P<0.05)；超窗组发病至股动脉穿刺时间、患者到院至股动脉穿刺时间、发病至血管再通时间均高于窗内组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

2.2 临床预后与围手术期症状性颅内出血比较

超窗组与窗内组患者血管再通率、症状性颅内出血、NIHSS评分(术后24 h、术后7 d、术后90 d)、术后90 d良好预后率、病死率差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。术后90 d mRS评分6分患者均于术后7 d内死亡。

表2 超窗组和窗内组急性前循环大血管闭塞性缺血性卒中患者血管再通率、围手术期症状性颅内出血、NIHSS评分及临床预后比较

2.3 超窗组患者不同临床预后的单因素分析

超窗组预后良好组与预后不良组患者的年龄、性别、高血压病、糖尿病、心房颤动、静脉溶栓、ASPECT评分、sICH、手术方式、血管闭塞部位差异均无统计学意义(均P>0.05)；预后良好组基线NIHSS评分低于预后不良组，差异有统计学意义(P=0.002)；预后良好组mTICI分级2b～3级患者比例高于预后不良组，差异有统计学意义(P=0.012)。见表3。

3 讨论

急性缺血性卒中在发病后6 h内首选静脉溶栓治疗，但治疗时间窗窄、血运重建率低，疗效和应用范围受到限制，血管内机械再通治疗成为目前治疗急性缺血性卒中的另一重要手段。《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南》[24]推荐前循环急性脑梗死机械取栓时间窗为8 h，但大多数患者并不能在发病后及时到达医院。近几年关于超时间窗血管内介入治疗的研究越来越多，急性缺血性卒中血管内治疗“组织学”评估逐渐被临床医师所认识[25]，国内外多项研究结果表明，救治时间窗重要，而组织窗更重要，应用严格的影像学评估，在超时间窗患者中筛选出部分适合血管内再通治疗的患者，可以改善部分患者的临床预后[1,26-27]。DAWN研究[9]结果显示，对于急性前循环大动脉闭塞的缺血性卒中患者，取栓时间窗已扩展至24 h。由此可见通过影像学评估确定有无缺血半暗带可作为血管内介入治疗的指征。《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南2018》[28]推荐，发病在6～24 h的前循环闭塞患者，经过严格的影像学筛选后推荐血管内介入治疗，但最大的治疗时间窗仍然是未知的。本研究利用头部CT灌注成像以及eStroke国家取栓溶栓影像平台数据评估筛选患者，超窗组与窗内组患者性别、脑血管病危险因素、NIHSS评分、血管闭塞部位等基线资料差异均无统计学意义，超窗组患者平均年龄低于窗内组，而发病至股动脉穿刺时间、患者到院至股动脉穿刺时间、发病至血管再通时间明显高于窗内组，与覃惠洵等[27]的研究结果一致，可能原因为部分患者发病起初症状轻，未能及时到医院就诊，或部分患者为进展性卒中，发病起初未予重视，未及时完善头颈部血管检查，或部分患者发病年龄偏小，为外院静脉溶栓后症状未缓解而转入本卒中中心行进一步治疗。

表3 发病24～48 h急性前循环大血管闭塞性缺血性卒中患者临床预后影响因素的单因素分析

表1 超窗组与窗内组急性前循环大血管闭塞性卒中患者的基线资料比较

在临床预后及安全性方面，本研究结果显示，超窗组血管再通率为71.0%，90 d良好预后率为35.5%，病死率为16.1%，其中5例患者于术后7 d内死亡；窗内组血管再通率为74.1%，90 d良好预后率为41.1%，病死率为13.4%，其中15例患者于术后7 d内死亡，上述结果组间差异均无统计学意义。Motyer等[29]研究报道显示，超时间窗组急性前循环大动脉闭塞性脑梗死患者血管内治疗再通率为77%(57/74)，术后90 d 预后良好率43%(32/74)，与本研究结果类似；覃惠洵等[27]研究报道，超时间窗组急性前循环大动脉闭塞性脑梗死患者血管内治疗成功再通率为84.6%(22/26)，病死率为19.2%(5/26)，均略高于本研究结果，90 d预后良好率为42.3%(11/26)，与本研究结果类似。本研究结果显示，超窗组与窗内组症状性颅内出血发生率分别为9.7%、6.3%，组间差异无统计学意义。Santos等[30]研究结果显示，超时间窗组急性前循环大动脉闭塞性脑梗死患者血管内治疗后症状性颅内出血发生率为9.1%(3/33)，与本研究结果相当。症状性颅内出血是影响急性缺血性卒中血管内再通治疗预后的重要因素，既往多项研究显示，超时间窗急性前循环大动脉闭塞性脑梗死患者血管内治疗术后颅内出血发生率为5%～20%，90 d病死率为10%～30%[31-33]。上述研究结果表明，部分发病时间超过24 h的急性前循环大血管闭塞性缺血性卒中经过严格的影像学筛选后行血管内取栓治疗仍可获益，其血管再通率、90 d良好预后率与窗内组相当，且并未增加症状性颅内出血发生率，随着时间窗概念的逐渐淡化，组织窗评估越来越有意义。

本研究根据术后90 d mRS评分将超窗组患者分为预后良好组与预后不良组，并对两个亚组的基线资料以及血管再通率等指标进行了单因素分析，受限于亚组样本量小，本研究未能进一步行Logistic回归分析验证超窗组患者预后不良的独立危险因素。预后良好组患者入院时NIHSS评分低于预后不良组，血管再通率高于预后不良组，组间差异有统计学意义，而年龄、性别、高血压病、糖尿病、心房颤动、静脉溶栓、ASPECT评分、sICH、手术方式、血管闭塞部位差异均无统计学意义。Sallustio等[34]研究显示，术前NIHSS评分预测预后的准确度达84.1%，患者术前NIHSS评分越低，其远期预后相对越好，术前NIHSS评分越高，其远期预后相对越差。陈荣华等[35]研究结果表明，入院时NIHSS评分是急性大动脉闭塞性脑梗死血管内治疗的独立影响因素(OR=1.162，95%CI：1.018～1.329)，入院时NIHSS评分越高，患者术后临床预后越差。血管再通是挽救缺血半暗带及改善患者预后的基本条件，既往多项研究均表明，血管再通与患者临床预后密切相关[36-37]。血管再通是急性大动脉闭塞性脑梗死患者获得良好预后的前提，但也有部分患者尽管实现了血运重建，却并未获得良好的临床预后，该类患者可能为血管无效再通。

综上所述，血管内治疗效果并不严格取决于发病至动脉穿刺时间，而更多取决于缺血半暗带。因此，行缺血性卒中血管内治疗时，需要考虑的不仅仅是时间窗。本研究结果表明，部分超时间窗的急性前循环闭塞患者，通过严格的影像学评估和筛选，仍有部分患者可获益，且并未增加症状性颅内出血发生率。本研究为单中心、非对照研究，且病例数较少，可能存在一定的选择偏倚，尚需多中心、前瞻性随机对照研究进一步验证。