卒中后失眠的非药物治疗临床研究现状和展望

李正萍 宋海庆

睡眠障碍是卒中后最常见的并发症之一，约95%的卒中患者发病后存在睡眠障碍[1-2]。同时，睡眠障碍也是卒中发生的危险因素，并影响卒中患者的预后[3]。睡眠障碍主要分为失眠、嗜睡、睡眠相关呼吸障碍、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠相关运动障碍、异态睡眠等[4]。失眠是卒中后常见的睡眠障碍类型[5]，约56.7%(157/277)的卒中患者发病后出现失眠[6]。根据美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断和统计手册》第五版的诊断标准，失眠被定义为难以开始或维持睡眠，或在至少3个月内每周至少3个晚上出现早醒[5]。卒中后失眠的发生除了通常的环境和抑郁症因素外，还与卒中发生的位置相关[7]：幕上、左侧大脑半球或丘脑旁叶卒中会减少非快速动眼期睡眠时间；右侧大脑半球卒中会减少快速动眼期睡眠时间[8]。

1 现代医学疗法

1.1 心理疗法

1.1.1认知行为疗法(cognitive behavioral therapy，CBT)： CBT是目前最有希望且得到最广泛应用的心理疗法，其通过纠正失眠时的无益思维模式，引导患者进行理性的逻辑思考，从而改变对失眠的看法与态度，调整心理状态，缓解失眠症状[12-13]。

由美国医师学会制定的成人慢性失眠症临床实践指南建议，所有成年失眠患者接受CBT，并归为强烈推荐、中等程度证据等级[14]。CBT能够改善卒中后失眠患者的睡眠质量，且效果好于常规治疗。Nguyen等[15]的随机对照研究结果表明，CBT治疗组(6例)的卒中后失眠患者，匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[16]平均得分由8.22分下降至6.03分，常规治疗组(9例)卒中后失眠患者PSQI平均得分由8.33分下降至8.29分，PSQI评分越高，睡眠质量越差；经过调整基线协变量后，两组患者治疗前后PSQI评分的改善相差2.27分(95%CI：0.71～3.82)。Herron等[17]提出针对卒中患者的改良疗法“CBTI+”，即通过更渐进的方法减少患者在床上醒着的时间，并用该疗法对5例卒中后失眠患者进行了连续7周的干预，通过睡眠日记[18]和失眠严重程度指数量表[19]评估患者睡眠治疗效果，其中3例患者不再失眠，所有患者有≥2项的睡眠日记参数相较于治疗前改善，5例患者的失眠严重程度指数量表评分在治疗后分别下降5、4、6、12、10分。上述2项研究分别为单中心随机对照研究和病例报告，且对于失眠的入组标准不同，因此应当对结果持谨慎态度。

目前针对卒中后失眠患者CBT研究的报道尚不多见，主要原因可能是缺乏熟练的治疗师[20]，线上CBT版本的开发和应用或许可以成为一个突破口。

1.1.2生物反馈疗法：脑电图α波的频率和波幅与个体觉醒状态有关[21]，睡眠障碍患者多表现为α波形成慢且波幅低[22]。生物反馈疗法作为在CBT基础上发展起来的一种新型疗法[23]，其治疗机制可能是通过对患者的训练，使患者有意识地对α波进行自我调节，诱导α波成分序化，达到放松和改善睡眠的目的[21]。近年来，开始有研究探索该疗法在卒中后失眠患者中的应用。

生物反馈疗法有利于卒中后焦虑抑郁伴失眠患者的睡眠和情绪改善。杜晓霞等[24]针对卒中后焦虑抑郁伴失眠患者(30例)应用4周的生物反馈疗法，治疗后患者睡眠时间由治疗前(4.81±1.58) h增加至(7.30±1.34) h(P<0.01)；汉密尔顿焦虑量表[25]评分由治疗前(17.50±8.41)分下降至(9.00±7.01)分(P<0.01)；汉密尔顿抑郁量表[26]评分由治疗前(19.53±7.82)分下降至(9.23±4.42)分(P<0.01)。该疗法也有利于卒中后失眠患者的睡眠和情绪改善。肖文武等[27]针对卒中后失眠患者进行随机对照研究，对照组(24例)接受常规康复训练和药物治疗，研究组(24例)在对照组的基础上加用生物反馈疗法。治疗4周后，2组患者PSQI、抑郁自评量表[28]、焦虑自评量表[29]评分较治疗前均明显降低(均P<0.05)，且研究组的3项评分均明显低于对照组(均P<0.05)。其中对照组PSQI评分治疗前为(11.38±1.81)分，治疗后为(8.67±1.37)分；研究组PSQI评分治疗前为(10.96±1.50)分，治疗后为(4.63±1.25)分。赵亚军和王佳侠[30]开展的随机对照研究将目标人群扩大为卒中后睡眠障碍患者，结局评价指标采用更客观的多导睡眠图[31]，对照组(48例)予以艾司唑仑片，研究组(48例)在对照组基础上联合生物反馈疗法，疗程为4周，结果表明，治疗前两组患者的睡眠效率、觉醒次数、睡眠潜伏期和睡眠总时间差异均无统计学意义(均P>0.01)；治疗后，研究组上述4项指标均优于对照组(均P<0.01)。

相较于其他治疗，生物反馈疗法要求患者有一定认知能力，能够集中精力配合训练。因此，未来的研究中，分层比较该疗法对不同认知程度的卒中后失眠患者或不同的卒中后睡眠障碍类型患者疗效的差异是有意义的。

1.2 非侵入性脑刺激疗法

1.2.1重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)：自1985年Barker等[32]首次对磁刺激进行研究以来，rTMS治疗失眠的相关研究逐渐开展。Jiang等[33]针对慢性原发失眠患者进行2周的rTMS干预，多导睡眠图结果显示，rTMS组相较于药物治疗组和心理治疗组，在改善Ⅲ期和快眼动睡眠时长方面效果最好(均P<0.05)。经过治疗后，rTMS组Ⅲ期睡眠时长由(45.35±6.17) min延长至(77.41±11.06) min；快眼动睡眠由(39.25±27.89) min延长至(71.13±34.23) min(均P<0.05)。Huang等[34]针对广泛性焦虑症合并失眠患者的右顶叶进行10 d的rTMS，结果显示，真rTMS组PSQI评分较治疗前显著下降(F=15.826，P<0.01)，而假rTMS(指使用模拟设备，对受试者和操作者而言，模拟设备的外观、声音和感觉与真rTMS无差别，但不会对底层皮质组织产生积极刺激)组评分较治疗前无显著下降(F=0.639，P=0.593)，两组治疗前后PSQI评分的改变有显著差异(F=12.832，P=0.001)。以上研究结果表明，rTMS对于原发性失眠和继发性失眠均有一定疗效。

失眠患者可能处于超觉醒状态，而这一状态会激活甲状腺功能轴，导致游离三碘甲状腺原氨酸和游离四碘甲状腺原氨酸等血清学指标升高。有针对原发性失眠患者的研究结果表明，治疗后rTMS组患者游离三碘甲状腺原氨酸由(6.23±1.72) pmol/L降至(4.36±2.62) pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸由(14.87±6.07) pmol/L降至(12.23±5.13) pmol/L，治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)[33]。另一项针对急性缺血性卒中患者早期新发失眠的研究，在调整混杂因素后进行多因素分析，结果显示，高甲状腺功能轴激活状态是卒中早期新发失眠的独立危险因素(OR=1.635，95%CI：1.047～2.554，P=0.031)[35]。上述研究提示，及时应用rTMS可能对卒中后失眠有一定的治疗和(或)预防作用。

1.2.2经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)：tACS通过调节静息膜电位和离子通道改变大脑皮质兴奋性[36]。tACS可改善慢性失眠患者的睡眠质量。一项研究将慢性失眠患者分为两组，分别进行4周的真tACS和假tACS治疗(指所用设备对受试者和操作者而言，除不产生电刺激功能外，其余均与真tACS组完全相同)，刺激部位为前额部和乳突。经过4周治疗后，真tACS组患者失眠缓解率(失眠的临床缓解定义为PSQI评分<5分)为 50%(15/30)，假tACS组缓解率为20%(6/30)，两组患者的缓解率差异有统计学意义(P=0.01)[36]。因此，tACS可能成为一项针对慢性失眠的安全有效的干预措施。

尽管目前尚未见针对卒中后失眠患者的tACS疗效报道，但基于现有的针对单纯失眠患者的治疗效果，未来将研究目标人群细化为卒中后失眠患者是有意义的。

1.3 自然光疗法

自然光疗法是指通过使自然光中的短波蓝色光谱作用于视交叉上核，调节人体睡眠—觉醒节律[37]。卒中后患者在康复期间通常久居室内，缺乏自然光暴露，易导致睡眠节律障碍，有研究将自然光和标准灯光对卒中后失眠患者的影响进行比较，标准灯光组(46例)患者居住于医院标准灯光病房内，自然光组(44例)患者居住于模拟自然光照的病房内，其余设施与标准灯光组均一致。治疗结束后，自然光组患者PSQI评分为(16.0±3.0)分，标准灯光组患者PSQI评分为(16.7±1.2)分，两组PSQI评分差异无统计学意义(P=0.74)[38]。这可能与两组患者基线失眠的严重程度不匹配有关[39]。此外，两组房间位置不同，导致日光入射角度和时间不同，也可能为干扰因素之一[40]。

目前，自然光疗法治疗卒中后失眠的研究数量较少，还无法得出自然光疗法效果的结论，期待未来更多相关研究。

2 传统医学疗法

2.1 针灸

针灸能够疏通经络、调整阴阳，减轻睡眠—觉醒功能区域的损害以及调节相关的神经递质和细胞因子等[41-42]。在近5年的随机对照试验中，无论是普通针法[41-42]还是特殊针法如耳针[43]、舌针[44]和眼针[45]等，均报道在治疗后，针灸组卒中后失眠患者相较于单纯接受药物或假针灸(指尽管在操作环境、取穴与进针方式上均同针灸组，但实际上针未刺入)的对照组，PSQI评分显著降低。曹燕等[46]的研究中，纳入了96例缺血性卒中后失眠患者，随机分为针灸组和接受假针灸的对照组，治疗4周后，两组的PSQI评分均较治疗前降低，治疗后针灸组的PSQI评分低于对照组[(9.05±2.88)分比(11.07±3.30)分，P=0.004]，且针灸组治疗前后的PSQI评分差值显著高于对照组(P<0.01)。

有研究表明，血清食欲肽A、5-羟色胺和去甲肾上腺素水平直接或间接参与针灸对睡眠的调节[47-48]，但具体机制还需进一步深入研究。现有的针对卒中后失眠患者的研究中，针灸穴位多集中于百会穴、内关穴和安眠穴等[46,49-51]，往往同时刺激多个穴位，难以确定和比较不同穴位的疗效，进而提高治疗的精准度和可衡量性。此外对失眠患者的入组标准不同，也降低了研究的可重复性和可比较性。

2.2 其他传统医学疗法

除针灸外，其他传统医学非药物疗法还包括推拿、足浴和五行音乐疗法等。围剿推拿疗法在改善卒中后失眠患者睡眠质量方面或优于单纯西药治疗。谢宇锋等[52]观察围剿推拿疗法对卒中后失眠患者睡眠质量的影响，利用阿森斯失眠量表评分[53]来评估睡眠质量，相较于使用失眠药物的对照组，使用推拿疗法的研究组患者治疗前后评分的差别更大，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。在一项研究中，研究组(34例)给予卒中后失眠患者柴胡加龙骨牡蛎汤加减方足浴治疗，对照组(34例)给予温开水(加入食用色素至中药色)足浴治疗，应用7 d后，研究组PSQI评分较治疗前改善(P<0.05)，且研究组在治疗前后PSQI评分的差别大于对照组(P<0.05)[54]。在另一项研究中，接受耳穴埋豆联合五行音乐疗法的卒中后睡眠障碍患者治疗前后PSQI明显大于单独使用耳穴埋豆或五行音乐疗法，差异均有统计学意义(P<0.05)[55]。关于太极拳对卒中后失眠的疗效现有研究尚不能明确[56-57]。

综上所述，针对卒中后失眠，不同的非药物疗法各有特点。未来还需要针对卒中后失眠的客观评价指标、干预方法进行更多高质量研究，为建立规范化治疗体系奠定基础。