阿达木单抗联合丙种球蛋白治疗HSV相关性慢性复发性多形红斑一例

王 娜 刘 红 吴卫志 张朝霞 周桂芝 施仲香 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

多形红斑(erythema multiforme, EM)是一种急性自限性疾病，典型的皮疹表现为靶型损害或虹膜状皮疹，好发于肢体末端，可分为孤立的皮肤和黏膜皮肤结合型。通常与对病毒(主要是单纯疱疹病毒类型)以及药物的超敏反应有关。EM被认为是与Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解(TEN)相独立的疾病[1]。根据时间进程，可以区分急性、复发性和慢性持续性表现。

EM发生无种族差异，其发病率占全球总人口的0.01%～0.1%，可发生在任何年龄段，以青年男性居多，少年儿童次之，在小儿人群中的年发病率约为1%[2]。该病作为形态学诊断，临床往往难以确定病因，治疗常用糖皮质激素等对症处理。本文诊治1例单纯疱疹病毒相关的儿童慢性复发性多形红斑病例，并首次将肿瘤坏死因子拮抗剂用于该病治疗，现报道如下。

1 临床资料

患儿，男，9岁。口唇反复糜烂、渗出15个月，全身反复红斑8个月。15个月前患儿无明显诱因口腔黏膜出现糜烂，渐加重累及全唇，无发热、咳嗽咳痰，应用“口炎宁、红霉素、康复新液”等约20天好转。期间半年病情无发作。8个月前口唇部再次出现糜烂，伴耳廓、双手掌、足底红斑，否认发热、咳嗽等不适，渐加重，就诊于当地中医院，给予“甲泼尼龙”静滴，疗效欠佳。之后辗转全国各地多家医院，诊断为“多形红斑”，予以甲泼尼龙、地塞米松等治疗，病情好转，停药后不久复发。口唇黏膜糜烂持续加重，皮损逐渐蔓延至四肢远端，表现为虹膜样损害，部分中央可见水疱、糜烂，伴有发热，体温最高37.8℃，遂就诊于我院门诊。既往体健，预防接种按计划，有“雷公藤”过敏史，否认食物过敏史。

皮肤科检查：口唇糜烂、血痂(图1a)，张口受限，双侧颊黏膜受累，舌未受累，背部、四肢散在暗红色斑块，钱币至鸡蛋大，局部周边可见松弛水疱(图1b)，尿道口及肛门未受累，双手足未见皮损，指趾甲甲板正常。

图1 1a:口唇糜烂、血痂；1b:下肢暗红色斑块，钱币至鸡蛋大，局部周边可见松弛水疱 图2 2a、2b:表皮坏死，基底细胞液化变性，表皮内较多的角化不良细胞，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润(HE,×40;×200)

常规实验室检查未见明显异常，C反应蛋白(CRP)：8.5 mg/L。组织病理示(右下肢)：表皮坏死，基底细胞液化变性，表皮内较多的角化不良细胞，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润(图2)。DIF:表皮细胞间及基底膜IgG、C3、IgM、IgA阴性。符合EM。

图3 治疗后 3a:口唇黏膜恢复正常；3b:下肢皮损消退

针对EM进行病因学分析：(1)给予感染学方面的筛查：肺炎支原体、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人单疱疹病毒I型、II型，人疱疹病毒6型、7型、8型均阴性，口唇破溃处细菌培养+药敏：阴性，人单纯疱疹病毒I型IgG阳性，抗体滴度444.72 RU/mL(参考值<20 RU/mL)；(2)患者否认用药史，无明显的药物相关性。

结合临床、实验室检查和病理学检查，诊断：单纯疱疹感染相关多形红斑。

治疗：针对该患者炎症反应明显，给予积极对症支持治疗，给予盐酸伐昔洛韦0.3 g日2次口服抗病毒治疗；给予阿达木单抗40 mg皮下注射控制急性炎症反应，静滴人免疫球蛋白10 g/d×5 d控制病情进展(患儿体重30 kg)。口唇部给予复方黄柏液湿敷，治疗1周后皮损好转，口唇糜烂明显减轻，2周后口唇黏膜基本恢复正常，下肢皮损消退(图3)。治疗后，单纯疱疹病毒IgG抗体滴度呈逐渐下降的趋势(图4)。2个月后随访，患者全身未见新发皮疹，口唇黏膜未见糜烂、结痂及渗出。目前继续给予伐昔洛韦0.3 g日2次口服，继续随访中。

图4 单纯病毒I型IgG的抗体滴度

2 讨论

EM的发病原因有感染、药物、肿瘤、免疫等，其中细菌，肺支原体，沙眼衣原体，单纯疱疹、柯萨奇、EB病毒等多种病毒在机体感染后诱发多形红斑；苯巴比妥、磺胺类、青霉素、红霉素等药物进入机体后也会诱发多形红斑[1]。在90%的EM病例中，最常见的促发因素是感染，通常是单纯疱疹病毒(HSV)感染[3]。在临床上，EM可分为有黏膜受累和无黏膜受累，在2010年发表的一项研究中，接受调查的48例EM患者中有63%伴有黏膜受累，平均每年复发6次，疾病持续时间在6～10年[4]。

EM的诊断通常基于既往史和临床表现。有典型临床表现且先前或同时存在感染或服药史的患者很容易诊断为EM。皮肤活检和实验室检查并非特异，仅用于鉴别诊断。EM临床易复发，因此明确其诱发因素给予处理是EM治疗的关键。早在1995年Assier等[5]发现在大多数情况下EM与HSV感染相关。Langley等[6]认为即使诊断为特发性EM，仍然不能排除其发生与HSV的亚临床感染相关。本患儿口唇黏膜损害重，反复多次做分泌物培养均无细菌生长，支原体相关检测均阴性。口唇血痂及皮损部位取材做HSV病毒PCR阴性，但进一步做血中HSV病毒DNA载量或滴度检测，发现滴度444.72 RU/mL(参考值<20 RU/mL)，且随着治疗病程，皮损逐渐好转，HSV抗体滴度逐渐下降，进一步证实HSV的感染与该患者的病程相关。

复发性HSV相关性EM，应考虑使用抗病毒治疗，Tatnall等[7]对20例复发性EM患者中进行了为期6个月的双盲安慰剂对照研究，其中15例被证实与HSV相关，阿昔洛韦0.4 g日2次口服。该研究表明，在预防进一步的EM发作方面，阿昔洛韦相对安慰剂治疗具有明显优势。此外，在停用阿昔洛韦后，一部分患者仍处于临床缓解期，而所有接受安慰剂治疗的患者均复发，并没有观察到阿昔洛韦的明显不良反应。Heinze等[8]对26例儿童复发性EM患者中进行了回顾性分析，其中65%(9/17)患者被证实与HSV相关。本例EM患者，病情反复发作5次，泼尼松逐渐减量或停药导致复发。患儿就诊时口腔黏膜糜烂、渗出、结痂，张口困难，对其生活质量造成严重影响。家属求治心态急切。因此在明确HSV-I病毒感染与其相关性后，给予伐昔洛韦颗粒抗病毒治疗；针对严重的炎症反应，该反应主要是Th1和干扰素(IFN-γ)介导的迟发型超敏反应过程，巨噬细胞和TNF-α参与其中[9]。基于此，在取得患儿父母知情同意后给予阿达木单抗40 mg皮下注射治疗。患儿注射2针后，口唇黏膜糜烂完全恢复，全身皮疹消退。现已停用阿达木单抗，继续口服伐昔洛韦治疗，病情稳定，无新发皮疹，目前继续随访中。

综上所述，儿童EM在临床中相对少见，诊疗主要目标是明确诱发因素，针对病因积极对症治疗，防止严重并发症出现。对于单纯疱疹病毒相关的EM，除抗病毒治疗外，对于重症难治性患者，系统应用糖皮质激素、环孢素，硫唑嘌呤，氨苯砜等作为治疗选择。本病例为国内首次报道一例肿瘤坏死因子拮抗剂联合静脉注射丙种球蛋白治疗疱疹病毒相关的慢性复发性多形红斑的案例，为该病的治疗提供了新的思路，值得进一步探讨。