生物制剂治疗化脓性汗腺炎的研究进展

毛蒙蒙 柏冰雪

哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤性病科，哈尔滨医科大学，哈尔滨，150001

化脓性汗腺炎(HS)是一种慢性、复发性、炎症性疾病,以反复发生的痛性结节、脓肿、窦道及瘢痕形成为特征。近期研究认为细胞因子表达在内的免疫失调与HS的发病机制有关，对皮肤菌群的不当免疫反应在发病过程中起作用[1]。多项研究已表明针对参与疾病发展的特定细胞因子的靶向生物制剂对HS的治疗有效。生物制剂似乎为化脓性汗腺炎(HS)提供了一种有前途的非手术治疗方法，尤其对炎症较重的患者[2]。本文综述了近年来生物制剂在HS治疗中的研究进展。

1 IL-17抑制剂

IL-17是炎症性皮肤病治疗的新靶点，在银屑病的治疗中已表现出显著疗效[3]。最近研究发现HS患者血清IL-17水平明显升高且与病情严重程度呈正相关[4]。HS患者的皮损和周围皮肤中IL-17水平也升高[2]。皮损周围正常皮肤中IL-17水平的升高表明IL-17可能出现在疾病早期，也可能是手术切除后病变复发的原因[5]。研究还发现IL-17信号可增强多种促炎介质的表达，如抗微生物肽S100A8、S100A9、人-β-防御素-2和趋化因子配体1(CXCL1)以及IL-8，这些因子在HS病变中都显著上调。这些证据均表明抗IL-17抗体可能成为HS的一种有效的治疗方法[6]。

司库奇尤单抗(secukinumab)是一种抗IL-17A的单克隆抗体，有研究报道使用该药物每周300 mg，连用5次(分别在第0、7、14、21、28天给药)，每4周治疗一次可成功治疗HS。在一例患有顽固性Hurley III期疾病的患者中，使用司库奇尤单抗治疗12周后，患者报告的结果(包括病变计数和疼痛)得到改善；然而，医生报告的结果没有任何显著改善[7]。Schuch等[8]报道了一例24岁男性患者，治疗8周后，炎症结节和皮肤炎症症状显著减少，未见明显不良反应。2018年，Riis等[9]进行了一项随机安慰剂对照试验，21例HS患者被随机分为安慰剂组和司库奇尤单抗组。本试验的唯一结果是在第24周实现了化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)。另外，在一组9例中重度HS(HurleyII或III期)患者的开放标签试验中，67%的参与者在第24周达到了HiSCR。此外，在第24周，Sartorius评分的中位数从166下降到95，中位炎症病变计数从11下降到3，中位皮肤病生活质量指数(DLQI)从13下降到7[10]。 这些研究结果表明司库奇尤单抗可能是一种新的、有效的HS治疗方案。

布罗达单抗(brodalumab)是FDA批准用于治疗中重度银屑病的IL-17R拮抗剂[11]。通过与IL-17RA(IL-17受体二聚体的一部分)结合，可以阻断IL-17的多种异构体，尤其是IL-17A、IL-17C和IL-17F，这些都是银屑病和特应性皮炎以及HS 发病过程中主要的促炎因子[12]。在一项共10例HS患者参加的开放标签队列研究中，在第0、1、2周，给予布罗达单抗210 mg，此后每2周一次，直到第24周。100%的参与者在第12周达到HiSCR,且疼痛、瘙痒、生活质量和抑郁都有显著改善，无严重不良反应报道[13]。该研究初步证明了布罗达单抗治疗HS的有效性和安全性，但仍需要更大规模的安慰剂对照研究来确定其作为HS有效治疗的真正潜力。

CJM112是一种新型的全人抗IL-17单克隆抗体，通过阻断IL-17a与受体结合而起作用，后者通过抑制炎症细胞因子和趋化因子的释放来预防炎症。

2 TNF抑制剂

肿瘤坏死因子(TNF)是一种促炎性细胞因子，在HS患者皮损中明显上调[5]。阿达木单抗(adalimumab,ADA)是一种全人源抗TNF的IgG1单克隆抗体，可以结合可溶性和跨膜的TNF-α[14]，是目前唯一被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗中重度HS的生物制剂[15]。在一项初步试验中应用ADA 6周后,HS患者 Sartorius评分下降[16]。在一个更大样本的试验中，每周接受ADA 40 mg治疗的患者中，17.6%的患者的医生全球评估(PGA)评分达到0～2，与基线相比至少有两个等级的改善[17]。另外患者生活质量评分和疼痛评分也明显改善[16]。两组对共633例中重度HS患者进行的III期多中心、双盲、安慰剂对照研究(PIONEER I和PIONEER II)表明，在第0周应用ADA 160 mg，第2周80 mg，从第4周开始每周40 mg的实验组患者中，有50.6%的患者在第12周时达到HiSCR。相比之下，安慰剂组只有26.8%[18]。ADA的疗效可能与mTORC1信号传导有关[19]，这一信号通路在固有免疫，适应性免疫和Th17分化方面均发挥重要作用[20]。在一项对13例HS患者的研究中，给予患者标准剂量ADA，16周后，mTOR基因表达显著降低[21]。

英夫利昔单抗(infliximab)是一种嵌合单克隆抗体，可以结合可溶性和结合性的TNF-α，从而减少循环中的TNF-α，并诱导与TNF-α结合的细胞凋亡[14，15]。与ADA的一项重要区别是的剂量是基于重量依赖的，并可能在肥胖的HS患者和治疗反应中发挥作用[21]。Oskardmay等最近的一项研究发现英夫利昔单抗10 mg/kg，每6～8周一次，患者耐受性良好，脓肿、结节数及引流窦明显改善[22]。对于产生抗infliximab的抗嵌合体抗体的患者，添加甲氨蝶呤(7.5～10 mg/w)已被用作抢救性治疗[23]。

除了阿达木单抗和英夫利昔单抗，戈利木单抗(golimumab)对1例有HS病史、溃疡性结肠炎和增殖性脓口炎患者治疗2个月后，皮肤和口腔病变得到缓解，结肠黏膜完全愈合[24]。

3 IL-1抑制剂

IL-1在局部和全身炎症进程中起重要作用[25]。IL-1B可诱导趋化因子并导致炎症细胞的激活[5]。IL-1B和TNF两者在HS患者的皮损中均上调，并且与Hurley阶段相关[5]。IL-1B水平在皮损周围正常皮肤中也显著增加[5]。另外，IL-1β和IL-1α在所有Hurley III期HS患者皮损脓液中均增高，为IL-1α参与HS炎症过程提供了证据[26]。

阿那白滞素(anakinra)是一种重组IL-1受体拮抗剂，能竞争性地抑制IL-1A和IL-1B与IL-1 1型受体结合[27]。对6例中重度HS患者进行的开放性II期非随机试验显示，每天应用阿那白滞素，8周后，Sartorius 评分显著降低[15]。一项评估阿那白滞素治疗严重HS的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，阿那白滞素组和安慰剂组的疾病活动性评分分别降低了67%和20%[27]。12周时，阿那白滞素组和安慰剂组的HiSCR分别为78%和30%，且治疗组IFN-γ血清水平显著降低，IL-22升高[27]。然而，在24周时，HiSCR在治疗组和安慰剂组之间无显著性差异[27]。在另一项病例报道中描述了1例51岁的女性，患有严重的HS、II型糖尿病和银屑病性关节炎。最初每隔一周用40 mg阿那白滞素和每周15 mg甲氨蝶呤治疗银屑病关节炎时，HS病情没有受到影响。后来改为每天100 mg阿那白滞素，5个月后，导致了HS和关节炎的爆发。后改为1个月一次服用伐利木单抗50 mg，持续8个月，虽然关节炎有所好转，但她的HS进一步恶化[28]。

MABp1是一种全人源抗IL-1α的单克隆抗体。Kanni等对20例中重度HS患者进行了一项前瞻性、双盲、1∶1随机安慰剂对照研究。所有患者要么经过阿达木单抗治疗失败，要么有阿达木单抗的禁忌症。60%的MABp1治疗组患者在第12周达到HiSCR，而安慰剂组只有10%。24周时，MABp1组的疗效得以维持，而安慰剂组没有维持疗效。85.7%的MABp1组患者的视觉模拟评分改善，而安慰剂组只有20%。在MABp1组患者，超声检查发现新生血管和病变深度减少，而血清分析显示循环中IL-8含量及全血中IL-8的产生减少。

另外，卡纳单抗(canakinumab)是一种人源化抗IL-1B的单克隆抗体。1例中度HS合并难治性坏疽性脓皮病(PG)患者第一次注射卡纳单抗后HS病变明显缓解[28]。

4 IL-12和IL-23抑制剂

IL-12和IL-23分别在Th1和Th7通路中起作用[15]。HS病变中被激活的巨噬细胞表达IL-23和IL-12[29]。尤特克单抗(ustekinumab)是一种人免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体，与IL-12和IL-23的p40亚基结合[30]。在接受治疗的处于Hurley stages II和III患者中，用尤特克单抗治疗40周后，有82%的患者病情得到了明显的改善[30]。

5 Janus Kinase抑制剂

许多炎性细胞因子通过JAK/STAT通路发挥作用[31]。JAK/STAT通路参与类风湿关节炎和炎症性肠病等炎症性疾病的发生和发展[32]。参与HS的某些促炎细胞因子通JAK/STAT途径直接或间接发挥作用[33]，抑制JAK/STAT通路可能是HS治疗的一个重要治疗靶点。最近发表的病例表明，托法替尼(tofacitinib)对2例难治性溃疡患者有效[34]。两个患者先前经过英夫利昔单抗治疗失败，每天两次应用5 mg托法替尼可改善和愈合溃疡。其中1例患者同时服用5 mg/kg环孢素和阿莫西林，另一例患者接受霉酚酸酯、局部皮质类固醇和抗生素联合用药。

6 补体抑制剂

补体C5a参与许多疾病的炎症过程，其中也包括HS。最近一项研究发现，HS患者血浆C5a水平较对照组明显升高，过量产生的C5a介导中性粒细胞募集和MMPs的释放，进而导致细胞外基质的破坏和瘘管的形成[35]。 C5a还可引起TNF-a的过量产生，但随着C5a阻断剂IFX-1的加入，这一现象被逆转[35]。补体抑制剂很可能成为HS有效的的治疗靶点。

IFX-1是一种针对补体C5a的嵌合单克隆抗体，它选择性地与C5a结合，并阻断其生物活性[15]。在最近的一项共12例HS患者的开放标签研究中，患者在第1、4、8、15、22、29、36、43和50天接受800 mg的IFX-1静脉输注，患者随访至第134天[36]。结果表明IFX-1耐受性良好,在第50天治疗结束时有75%患者达到HiSCR，在3个月随访期结束时上升到83.3%。 减少瘘管形成是治疗的主要益处。不足的是该研究样本较少，且缺少安慰剂对照组。目前正在进行的二期临床实验将进一步阐明IFX-1的疗效(NCT03487276 )。

7 磷酸二酯酶抑制剂

阿普司特(apremilast)是一种具有抗炎作用的磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂，通过抑制促炎性细胞因子(如TNF、IL-12和IL-23)的产生发挥作用[37]。在一组9例难治性HS患者的研究中，6例完成了治疗，5例患者的Sartorius、疼痛和DLQI评分明显下降[37]。

8 结语

虽然HS仍然难以控制，但关于其发病机制、病理机制和炎症介质的新信息已经为治疗提供了新的选择。目前，大多数新兴的治疗方法可用于许多系统性疾病的治疗。然而，制定一个连贯的战略来开发药物靶点仍然很困难。目前还没有HS的动物模型，因此对免疫系统如何影响疾病的理解是基于临床研究的。我们需要进一步的基础和临床研究，以更好地阐明这种复杂的炎症性疾病的最佳治疗方式。