皮肌炎伴钙质沉着一例并国内外105例回顾分析

李登丽 郑海雁 史冬梅,2

1济宁市第一人民医院皮肤科，山东济宁，272001；2济宁市第一人民医院医学真菌实验室，山东济宁，272001

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一种以非感染性炎症性肌病、皮肤受累为主要表现的自身免疫性疾病。而皮肤钙质沉着作为DM特殊的并发症，一般与其典型皮疹、肌无力、肌痛症状同时发生或延迟发生。可累及皮下脂肪、肌肉筋膜、肌纤维间、关节滑膜等全身各个脏器或组织，引起表皮溃疡、窦道、肌肉坏死、关节挛缩畸形、脏器功能障碍等严重后果[1,2]。尚无有效治疗方法，早期诊断以避免严重不良后果逐渐受到临床医师的关注。本文报道近期确诊1例DM伴双侧臀部对称性钙质沉着患者，并对既往报道合并皮肤钙质沉着的DM进行临床资料分析回顾，以期提高临床医生对本病的认识。

1 资料和方法

1.1 临床资料 患者，女，33岁。因“面部、眼睑水肿性红斑5年，臀部瘙痒3年”于2020年5月来诊。患者自5年前出现面部及双眼睑紫红色水肿性红斑，伴双手雷诺现象，伴四肢肌肉酸痛，四肢肌力Ⅲ级，无关节肿痛，无胸闷、憋喘。血常规、血钙、血磷、肾功能、甲状腺功能均正常。肝功能：谷丙转氨酶79.9 U/L，谷草转氨酶85.6 U/L；心肌酶谱：乳酸脱氢酶532 U/L，羟丁酸脱氢酶462.0 U/L，肌酸激酶1052 U/L，CK-MB测定135.9 U/L；抗核抗体定量>1∶1000，抗核抗体谱无异常。肌电图示肌源性损伤。诊断为皮肌炎。给予甲泼尼龙40 mg/d×18 d、硫唑嘌呤片100 mg/d×13 d，病情好转，复查肝功能：谷丙转氨酶66.9 U/L，谷草转氨酶60.7 U/L；心肌酶谱测定：乳酸脱氢酶305U/L，羟丁酸脱氢酶264.0 U/L，肌酸激酶504 U/L，CK-MB测定199.2 U/L。此后病情偶尔反复，以泼尼松25～40 mg口服治疗，未再服用硫唑嘌呤。3年前双侧臀部出现水肿性红斑，呈对称性、大片状，伴轻微瘙痒，无明显疼痛不适，自用皮炎平药膏间断外涂，红斑水肿可稍缓解，反复发生，面积缓慢向外扩展，局部未曾出现破溃、溃疡。近2年病情稳定，未再口服任何药物。2020年5月再次来诊复查。患者发病前，无明显外伤史。就诊时，患者无发热，无吞咽困难，无四肢乏力及活动受限等。

系统查体：心肺腹部检查无异常。皮肤科情况(图1)：面部、颈前、后背未见斑片状皮疹，双手指末端皮肤干燥、发硬，双侧臀部可见约患者掌心大的凹陷性萎缩，质地硬，皮肤表面陈旧性色素沉着，皮下未扪及明显结节。四肢肌力V级。

图1 1a：双手指末端皮肤干燥、发硬，手指伸侧未见红色斑丘疹；1b：双侧臀部外上可见患者掌心大的凹陷性萎缩，质地硬，皮肤表面陈旧性色素沉着，皮下未扪及明显结节

实验室检查：抗核抗体谱及定量、C反应蛋白、红细胞沉降率、心肌酶谱测定、血常规、凝血四项、HIV加梅毒抗体(发光)、乙肝五项、心电图均无明显异常。

病理学检查(右侧臀部)：表皮大致正常，真皮深部及皮下组织毛囊附属器周围可见大量的淋巴细胞浸润，少量组织细胞及浆细胞；真皮深层及皮下组织可见较多深蓝色团块状和沙粒状物质，均匀一致，嗜碱性染色；真皮浅深层大量黏蛋白沉积；脂肪间隔大量淋巴细胞浸润(图2)。

图2 2a：表皮大致正常，真皮深部及皮下组织毛囊附属器周围可见大量的淋巴细胞浸润，少量组织细胞及浆细胞(HE,×40)；2b：真皮浅深层大量黏蛋白沉积；脂肪间隔大量淋巴细胞浸润(HE，×200)；2c：真皮深层及皮下组织可见较多深蓝色团块状和沙粒状物质，均匀一致，嗜碱性染色(HE，×200)

诊断：皮肌炎伴钙质沉着。

治疗：患者无不适，拒绝行X线片及应用相关药物。未再来诊。

1.2 国内外文献检索策略 检索中国知网、万方、维普、Pubmed 数据库。检索时间范围为各数据库建库至2020年5月31日。

以中国知网为例检索策略：皮肌炎+钙质沉着为关键词。以pubmed为例检索策略：dermatomyositis AND calcinosis 为关键词。

剔除了不能追溯具体病例信息的文献，这些患者均为个案报道，检索到104例个案病例，加上本文报道病例，共105例。对其总结分析。

2 结果

2.1 一般资料 105例患者，男46例，女59例，男女比率为为1∶1.28，女性略高于男性，国内外无差异。男女发病年龄范围4～71岁，平均(23.42±18.90)岁。具有明显的年龄分布特征，男女均以1～12 岁儿童多见。男性另一高发年龄段为13～24岁，占比32.6%(15/46)；而女性的另一高发年龄段为25～36岁，占比22.0%(13/59)(图3)。

图3 皮肌炎伴钙质沉着年龄组成

2.2 钙质沉积部位 105例患者中，钙质沉着部位超过1处的患者为83例，其中1例累及右侧下肢，病灶呈Blaschko-linear分布。钙质沉着于单一部位的患者22例，占所有患者的21%。其中臀部4例，四肢(除外关节部位)4例，关节部位4例(报道均为手、肘、膝关节)，胸背部3例，牙及下颌骨3例，乳房2例，输尿管、肠道各1例。单处累及，以臀部、四肢、关节周围、胸背部为主(图4)。

图4 DM伴钙质沉着单部位累及的分布比率

2.3 DM伴皮下钙化患者的临床特点 临床表现特征多种多样，部分缺乏特异性。皮肤表现一般为斑块、结节、色素沉着等。除皮肤外还有以下表现：(1)4例患者病灶呈液体钙或钙化性囊性病变，引起占位性疼痛，左侧大腿1例，后背2例，左侧肘关节1例；(2)15例患者钙质沉着后伴关节进行性挛缩，畸形；(3)累及特殊脏器：2例舌体累及，钙化物质聚集，导致进食疼痛，1例输尿管累及，导致复杂性尿路感染、慢性尿潴留，1例肠壁累及，导致肠梗阻，死于术后感染，乳房累及3例，弥漫性钙化、疼痛不适。累及阴囊1例，不除外影响生育的可能；(4)继发性病变，7例患者受累皮肤形成难愈的持久溃疡、窦道，1例肌肉良性肌间异位钙化和骨化发展为高级别骨肉瘤。

2.4 诊断方法及组织病理学表现 105例患者中，诊断方法均为影像学诊断和/或病理诊断。影像学检查占所有患者的88%，组织病理检查仅占所有患者的31.4%。大部分患者应用了多种检查方法：(1)75例患者进行了X线检查；(2)10例患者应用了普通CT；1例患者应用了三维CT；(3)2例患者应用了Tc-99m-MDP骨扫描；(4)33例患者进行了病理检查。

DM伴钙质沉着的皮肤组织病理表现主要有：(1) 真皮深部胶原组织内可见深蓝色团块状、沙粒状物质沉着，均匀一致，嗜碱性染色，周围可有异物巨噬细胞聚集；(2)真皮浅、深层可见大量黏蛋白沉积；(3) 脂肪间隔可见大量淋巴细胞浸润、急慢性钙化脂膜炎；(4)血管壁钙化、内皮成纤维细胞增生等。

2.5 实验室检查

2.5.1 肌炎血清学抗体 105例患者中，5例患者抗核基质蛋白抗体(nuclear matrix protein-2，NXP-2)抗体阳性。1例患者抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)抗体阳性，合并侵袭性间质性肺疾病。

2.5.2 1例患者钙化液体中检测到大量巨噬细胞、白细胞介素6(interleukin 6， IL-6)、白细胞介素1(interleukin 1， IL-1)和肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)；且血清中IL-1和 IL-6 也升高。

2.6 DM伴钙质沉着患者的伴随疾病 105例患者中，5例伴肺间质病变、5例合并高血压、3例合并胸腔积液，2例合并其他结缔组织病。本病还伴随以下疾病各1例，扩张型心肌病、脑卒中、高免疫球蛋白E综合征、脂肪代谢障碍、骨髓炎、高甘油三酯血症、霍奇金淋巴瘤、游走性舌炎等。1例筋膜钙质沉着的区域内发生结外淋巴瘤。

2.7 DM伴钙质沉着的治疗及转归

2.7.1 具体药物种类 患者多数联合用药，或分阶段用药。9例患者未治疗或难以追溯治疗方案。余96例患者治疗药物选择：(1)一般抗炎药物：应用以糖皮质激素为主，70例糖皮质激素(占66.7%)、1例沙利度胺、3例羟氯喹、3例秋水仙碱、3例华法林。(2)生物疗法：6例丙种球蛋白、1例应用利妥昔单抗、2例托法替尼。(3)化疗药物：29例甲氨蝶呤(27.6%)、2例霉酚酸酯、1例硫唑嘌呤、2例环磷酰胺。(4)影响钙磷代谢药物：9例地尔硫卓、6例硫代硫酸钠、3例丙磺舒、5例氢氧化铝。

2.7.2 药物使用方法 105例患者，5例患者局部应用药物。1例局部注射糖皮质激素，4例患者局部应用硫代硫酸钠。应用硫代硫酸钠患者中，2例外用，2例局部注射。外用浓度3%～10%，1次/天或3次/周，在闭塞敷料下应用，时间2～3个月，病灶明显缩小。局部注射患者，1例患者硫代硫酸钠浓度不详，每周1次，每次1～3 g，连续12个月，病灶明显缩小。另外1例患者，硫代硫酸钠开始时浓度为3%，2周后增加到10%，1次/天，剂量不详(可能根据病灶大小酌情掌握)，治疗6个月，病灶明显缩小。上述患者均在系统用药基础上，联合局部应用药物，取得满意疗效。

2.7.3 药物不良反应 5例糖皮质激素系统性应用后患者出现骨质疏松。1例患者托法替尼系统治疗后出现短暂性轻中度高钙血症、体重增加。1例丙磺舒治疗患者，出现血磷酸盐水平降低、尿酸增高。1例沙利度胺治疗的患者出现轴突神经病变。

2.7.4 手术及体外冲击波碎石治疗 19例(19/105)患者除药物治疗，同时进行了外科干预。1例患者进行了体外冲击波碎石治疗。19例手术治疗患者中，8例患者为单发钙质沉着，占比42.1%。手术方式包括钙化性囊肿的切开、引流；Ilizarov技术等改善关节功能；解除肠壁钙化性肠梗阻；切除钙化输尿管解除尿潴留、改善复杂性尿路感染等。

3 讨论

3.1 病因及发病机制

3.1.1 软组织钙化分类 分为不同亚型：营养不良、转移性、特发性、医源性、肿瘤性或钙化防御[3]。营养不良钙化是最常见的类型，DM伴钙质沉着属于营养不良性钙化[2]。营养不良钙化的发生是由于组织损伤或其结构成分的改变。与其他亚型不同，营养不良钙化发生在血清钙和磷酸盐水平正常的情况下[3]。我们105例患者中血钙水平异常者仅1例，考虑其可能是应用阿法替尼的不良反应。

3.1.2 DM伴钙质沉着的病因及机制 其具体病理学机制目前认为有以下几条：(1)肌细胞受损，线粒体钙库释放钙质，导致钙化物质的沉积和血管坏死，钙调节蛋白功能改变，钙化增强[4]。(2)活化的巨噬细胞及其分泌的TNF-α可以调控钙质沉积的进展[5]。①血清：TNF-α在病程较长和钙质沉着的DM患者血清中呈现高水平[6]。②组织学：钙化周围组织中发现异物巨噬细胞聚集，提示含钙的矿物质可能对巨噬细胞具有趋化作用[7]。③钙化液：在钙质沉积病灶处，分析其具体成分，可检测到大量巨噬细胞、IL-6、IL-1和TNF-α，血清中IL-1和 IL-6 也升高[5]。未来系统性检测评估DM合并钙质沉着患者，治疗前后IL-1、IL-6和TNF-α血清学水平变化，可能会发现评估疾病活动度、严重程度及对药物治疗反应相关的检测指标。

3.2 相关危险因素

3.2.1 全身炎症反应和局部隐性损伤。(1)疾病活动性炎症：皮肌炎早期未积极治疗、累及广泛、活动性炎症持续时间长，后期发生钙质沉着可能性更大，预后也更差[8]。Banker等报道[9]，皮肌炎疾病进展期，组织学上常伴有血管的炎症或坏死，而最严重的钙化则多发生于炎症时肌肉损害最严重的部位。(2)持续隐性损伤：尽管钙质沉着可发生于全身，但病灶严重影响功能或伴严重溃疡、需手术治疗的患者，其病灶多位于肘膝关节伸侧、臀部及坐骨结节、手指远端等易损伤或受压部位[10]。本文追溯患者中，钙质沉着于1处躯体部位患者中，累及臀部、关节周围的患者占36.4%。本例患者钙质沉着累及双侧臀部，且对称发生，推测可能与外力或长期受压具有一定的相关性。

3.2.2 抗NXP-2抗体阳性 随着诊疗水平的提高，各种血清DM特异性抗体及相关性抗体检测越来越多。目前对于DM伴钙质沉着患者血清抗体-抗NXP-2抗体的研究较多。抗NXP-2抗体属于皮肌炎特异性抗体，由1977年首次发现，抗NXP-2 抗体的靶抗原为核基质蛋白2，参与类泛素介导的转录调节，维持钙稳定[11]。抗 NXP-2 抗体阳性是DM出现皮下钙化的危险因素[7]。文献中提及抗NXP-2阳性占DM患者17%[12]。本次对105例患者的追溯性分析，抗NXP-2阳性患者占比0.47%，远低于DM患者。分析原因可能为部分病例信息较久远、检查手段有限，另外，不能排除该抗体在DM伴钙质沉着患者与DM患者中确实存在差异。抗NXP-2抗体阳性也与DM合并肿瘤呈明显正相关[11]。肿瘤与钙质沉着作为DM患者较常见的合并症，两者间是否互为危险因素，有待进一步研究。

3.2.3 紫外线照射 目前未有任何文献提出曝光部位容易出现钙质沉着。但本文钙质沉着于累及躯体一处的患者中，累及手、肘膝关节、四肢远端、下颌骨、背部等曝光部位共12例，占54.5%。部分研究表明，DM患者急性期，UVA辐射可引起TNF-α等的释放、线粒体肿胀、氧自由基的产生、DNA损伤，最后促使细胞凋亡[11,13]，推测紫外线暴露可能为独立的诱发因素。但有个案报道，适量的紫外线照射可以治疗结缔组织疾病[13]。笔者认为，当钙质沉着位于外露部位时，病情稳定且其他药物治疗效果欠佳时，给予合适剂量的UVB照射可作为一种替代治疗手段。

3.3 临床特点

3.3.1 分型 DM患者钙质沉着部位可局限，也可弥漫性分布全身大部分骨骼或脏器[14]；但其是否分为局限型或泛发型，文献中并未有明确报道。局限于单处躯体部位的22例患者，5例患者未选择任何治疗方案，8例患者行手术治疗，治疗后症状明显改善。而累及多部位的患者，一般病情较重，需系统用药治疗。笔者建议，有必要早期对DM患者，尤其是儿童患者进行利弊权衡后行全身系统性X线检查，以明确其累及部位，选择合适用药方案及明确预后。

3.3.2 一般情况 通过分析105例患者年龄分布，DM伴钙质沉着多见于1～12岁女童。DM伴钙质沉着在成人皮肌炎患者中发病率为20%[15]，在幼儿皮肌炎患者中发病率为20%～70%[16,17]。钙质沉着通常发生在儿童DM发病后2～3年内，成人DM发病后约8年内[18]，因此患有DM的儿童，应在早期警惕发生钙质沉着的可能。儿童DM患者易发生钙沉着原因，可能因儿童处于骨骼的快速生长期，钙磷代谢较成人活跃，易引起钙盐沉积有关[19]。Nakagawa等提出发病年龄与儿童DM伴钙质沉着的发生和疾病严重程度有相关性，年龄越小其发生钙质沉着可能性越大，相对也更严重[20]。

3.4 常用检查方法 影像学检查应用率高，组织病理检查应用率并不是很高，但各有其优点及局限性，必要时需两者联合。

3.4.1 影像学检查 (1)优点：可提供骨化病灶的大小、范围、累及深度；易于留取治疗前后资料，便于指导治疗。根据我们的资料，主要的影像学检查手段有以下几种：X线片、CT、三维CT、MRI、Tc-99m-MDP骨扫描等。X线片应用最广，占71.4%，便于了解疾病整体概况。CT在发现深部软组织钙化方面比常规的X线摄影更有特异性和敏感性，并显示骨化病变程度和确切的钙化平面[21]。而三维CT的优点是除可以进行钙化平面精确定位外，可描绘骨化病灶三维结构[22]。Tc-99m-MDP骨扫描可用于评估和跟踪DM患者钙质沉着的程度，以此来监测重要药物对治疗的反应，指导预后[23]。大部分患者在进行X检查基础上，联合应用CT、三维CT或骨扫描，发现微小病灶，评估病情。(2)缺点：当累及特殊部位，如乳腺，影像学检查正确区分皮肌炎的钙化和恶性钙化较困难[24]。当钙化部位合并其他肿瘤性病变时，影像学上的信号干扰，有可能延误诊疗[25]。

3.4.2 病理学检查 优点是可明确钙质沉着微观的分布形态、累及深度、查看细胞形态，联合免疫组化可区分细胞良恶性及组织来源。可能有以下缺点：(1)局限性，不能提供整体钙化情况。(2)不能显示疾病活动性与否，对治疗方案的选择指导意义较局限。(3)对用药后的反应不能提供直接的证据。

3.5 治疗及预后 DM合并钙质沉着的治疗方案众多，但无论是经典的抗炎药物，还是目前推崇的生物疗法，仅对少数患者有明显疗效，缺乏大样本科学数据支持[26]。目前公认疾病慢性活动是钙质沉着发生和进展的危险因素。所以，早期、正确评估DM患者合并钙质沉着的风险，及时给予对症治疗，尤为关键。临床药物选择众多，在此仅简单描述几种代表药物。

3.5.1 糖皮质激素 该药物仍是患者的主要用药或基础用药，早期可控制DM的急性炎症，后期控制钙质沉着的快速进展。有证据表明，早期和积极静脉注射甲泼尼龙可以降低钙质沉着的发生率和严重程度，并改善功能[7]。目前各种钙通道阻滞剂及钙调磷酸酶抑制剂及生物治疗，也多在糖皮质激素的保驾护航下联合应用[27]。 糖皮质激素作为体内重要的调节分子，可造成儿童生长发育迟缓，由于此严重不良反应，部分患儿及其家属依从性差[28]。糖皮质激素可对血压、血糖等造成不良影响，其用量不宜过大，时间不宜过长，常需联合其他药物。

3.5.2 甲氨蝶呤 文献报道静脉注射糖皮质激素和口服甲氨蝶呤同时使用可以更快地控制疾病，改善肌肉力量，减少红斑和促进钙质消退，而没有严重的不良反应[29]。

3.5.3 丙种球蛋白 Shahani[30]报道1例反复发作的疼痛性钙质沉着，既往曾应用过硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯，对钙质沉着的进展无改善，应用40 mg甲泼尼龙，同时给予丙种球蛋白1 g/kg·d，连用2天，1月1次，6个月后钙质沉着明显改善，无不良反应。Orandi队列研究发现，早期对DM患者积极的治疗，如生物疗法丙种球蛋白和利妥昔单抗的临床应用，可减少钙质沉着的发生[31]。

3.5.4 霉酚酸酯 近期，有学者应用霉酚酸酯治疗DM伴钙质沉着，霉酚酸酯通过选择性地抑制新生嘌呤代谢来抑制T和B淋巴细胞的增殖[32]。它已被证明是有效的治疗系统性红斑狼疮相关的肾炎和神经精神损害[33]。有报道称霉酚酸酯可抑制耐药儿童DM患者的皮肤和肌肉疾病的活动性损害[34，35]。

3.5.5 华法林 以往认为华法林对钙质沉着患者有效，104例患者中3例患者在应用糖皮质激素同时，联合应用了华法林治疗，疗效尚可。但是，对MEDLINE、Embase和Cochrane图书馆发表的30项研究分析结果发现，低剂量华法林不推荐用于皮肤钙质沉着病(IB级证据)。而地尔硫卓、二磷酸盐类药物、硫代硫酸钠、利妥昔单抗均可对皮肌炎患者的钙质沉着有积极作用(IV级证据)[36]。

3.5.6 利妥昔单抗 利妥昔单抗是CD20的单克隆抗体，目前应用于DM伴钙质沉着的病例报道少，105例患者中仅1例成年DM患者应用该药物，钙质沉着未见改善。Jazayeri等的前瞻性队列研究显示利妥昔单抗相较于其他多种治疗药物，对儿童皮肌炎伴钙质沉着的治疗无明显更好的疗效[27]。

3.5.7 TNF-α抑制剂 Fredi等一项回顾性分析[18]显示，在英夫利昔单抗和阿达单抗治疗后，肌肉、皮疹炎症减轻，钙质沉着减少，患者耐受性良好，大多数患者无不良反应。

3.5.8 钙通道阻滞剂及磷酸盐类药物 根据对105例患者的统计，常用的钙通道阻滞剂为地尔硫卓，磷酸盐类药物主要有帕米磷酸钠，阿仑膦酸钠，依替膦酸钠。其中2例应用地尔硫卓、6例应用磷酸盐类的患者，均是在应用多种药物治疗无效的基础上加用的。在众多对症药物当中，优先应用地尔硫卓、磷酸盐类药物不失为良好选择。

3.5.9 其他治疗 当患者病灶大、影响功能、药物治疗效果差，也可选择外科手术、体外冲击波碎石术(ESWL)。本文18.1%的DM伴钙质沉着的患者进行了积极手术干预，有效改善了预后。Chan报道了1例冲击波碎石术作为临床传统的治疗方法，在DM伴钙质沉着患者治疗中，可有效减轻患者局部疼痛，其具体机制未明[37]。

4 结语

DM伴钙质沉着多发生于1～12岁患儿，且在DM发病后的2～3年就可发生钙质沉着。DM伴发钙质沉着后大部分患者累及多处，发生在关节部位可引起关节挛缩、畸形，累及特殊脏器表现更为复杂，严重可引起患者的死亡。DM钙质沉着早期缺乏特异性，对于DM的患者，早期就应警惕发生钙质沉着的可能，权衡利弊，早期系统性X线及其他影像学定期检查，可及时发现钙质沉着，以便进行早期的干预与治疗。一旦皮肌炎并发钙质沉着，可采用多种药物联合，或者药物联合手术的治疗方案。尽管，目前尚无前瞻性DM与钙质沉着发生的相关性研究，但DM的早期诊断、早期干预、及早发现危险因素、选择合适药物积极治疗对DM钙质沉着的预防和治疗尤为重要。