银屑病和银屑病关节炎与溃疡性结肠炎相关性Meta分析

刘承灵 贺 赞 任 丹 王婧宇 杜治民 孙玉发 赵 华

1解放军总医院第一医学中心皮肤科，北京，100089；2中央军委联合参谋部警卫局卫生保健处，北京，100017

银屑病是一种免疫介导的多基因遗传性皮肤病，可见于任何年龄段人群，常反复发作，发病率约占全球人口的2%～3%[1]。近年来，不同研究者对银屑病与溃疡性结肠炎相关性进行研究，得出的结果有一定差异性。研究发现[2-14]银屑病、银屑病关节炎患者中溃疡性结肠炎的发病概率升高，但也有研究[15-17]认为银屑病、银屑病关节炎与溃疡性结肠炎之间无明显相关性。因此有必要对银屑病、银屑病关节炎与溃疡性结肠炎的关系进行系统评价。本文采用Meta分析方法对已经公开发表的文献中关于银屑病、银屑病关节炎与非银屑病、非银屑病关节炎人群罹患溃疡性结肠炎的比值比或相对危险度比值进行差异的观察性研究，综合分析得出样本量大、可信度高的数据，以明确银屑病、银屑病关节炎与溃疡性结肠炎的关系，为医疗卫生服务和临床干预提供数据参考,现将情况报道如下。

1 资料与方法

我们对银屑病、银屑病关节炎与溃疡性结肠炎的相关性进行了系统回顾和Meta分析(包括病例对照、横断面和队列研究)。本研究是根据系统回顾和Meta分析(PRISMA)[18]和流行病学观察研究Meta分析(MOOSE)[19]指南的首选报告项目进行的。

1.1 文献的纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)考察银屑病或银屑病关节炎与溃疡性结肠炎相关性的观察性研究，包括横断面、病例对照或队列研究并提供原始数据；(2)研究参与者是人类，文献语种限定为中文与英文；(3)病例组由银屑病或银屑病关节炎患者组成，对照组由非银屑病或银屑病关节炎健康人群组成；(4)结局效应指标为OR、RR值。

1.1.2 纳入研究对象标准 病例组均符合银屑病或银屑病性关节炎诊断标准(包括病史、病理检查、典型皮损、X线)；对照组为非银屑病、非银屑病关节炎与病例组人群各项特征匹配的健康人群。

1.1.3 排除标准 (1)会议摘要、述评、Meta分析、Letter等；(2)发表语言为非中文非英语的文献；(3) 同一个机构的2个及以上的研究报道了相同的目标结果或涵盖了相同的研究对象时，纳入信息更全面的研究；(4)所需数据无法获取的文献。

1.1.4 结局指标 银屑病与银屑病关节炎与溃疡性结肠炎相关性指标如OR、RR以及其95%可信区间值。

1.2 检索资料 计算机检索PubMed、EM base、Cochrane Library、CMB，万方数据库。所有数据库检索时间为1980年1月至2019年12月。英文检索词主题词为 “psoriasis”、“Arthritis, Psoriatic”、“Colitis, Ulcerative”， 对应的自由词为“Psoriases、Pustulosis of、Palms and Soles、Pustulosis Palmariset Plantaris、Palmoplantaris Pustulosis、Pustular Psoriasis、of Palms and Soles”、“Psoriasis, Arthritic、Arthritic Psoriasis、Psoriatic Arthritis、Psoriasis Arthropathica、Psoriatic Arthropathy、Arthropathies, Psoriatic、Arthropathy, Psoriatic、Psoriatic Arthropathies”、“Idiopathic Proctocolitis、Ulcerative Colitis、Colitis Gravis、Inflammatory Bowel Disease, Ulcerative Colitis Type”中文检索词为 “银屑病”、“银屑病性关节炎” 、“关节病型银屑病”、“溃疡性结肠炎”。

PubMed具体检索策略：((cross-sectional study[Title/Abstract] OR case-control study[Title/Abstract]) OR cohort study[Title/Abstract]) AND (((“Inflammatory Bowel Diseases”[Mesh] AND ((((Idiopathic Proctocolitis[Title/Abstract] OR Ulcerative Colitis[Title/Abstract]) OR Colitis Gravis[Title/Abstract]) OR ((“inflammatory bowel diseases”[MeSH Terms] OR (“inflammatory”[All Fields] AND “bowel”[All Fields] AND “diseases”[All Fields]) OR “inflammatory bowel diseases”[All Fields] OR (“inflammatory”[All Fields] AND “bowel”[All Fields] AND “disease”[All Fields]) OR “inflammatory bowel disease”[All Fields]) AND Ulcerative Colitis Type[Title/Abstract])) OR “Colitis, Ulcerative”[Mesh])) AND (“Arthritis, Psoriatic”[Mesh] OR ((((((((Psoriasis,[All Fields] AND Arthritic[Title/Abstract]) OR Arthritic Psoriasis[Title/Abstract]) OR Psoriatic Arthritis[Title/Abstract]) OR Psoriasis Arthropathica[Title/Abstract]) OR Psoriatic Arthropathy[Title/Abstract]) OR ((“joint diseases”[MeSH Terms] OR (“joint”[All Fields] AND “diseases”[All Fields]) OR “joint diseases”[All Fields] OR “arthropathies”[All Fields]) AND Psoriatic[Title/Abstract])) OR ((“joint diseases”[MeSH Terms] OR (“joint”[All Fields] AND “diseases”[All Fields]) OR “joint diseases”[All Fields] OR “arthropathy”[All Fields]) AND Psoriatic[Title/Abstract])) OR Psoriatic Arthropathies[Title/Abstract]))) AND (((((Psoriases[Title/Abstract] OR ((Pustulosis[All Fields] AND of Palms[Title/Abstract]) AND Soles[Title/Abstract])) OR Pustulosis Palmaris et Plantaris[Title/Abstract]) OR Palmoplantaris Pustulosis[Title/Abstract]) OR ((Pustular[All Fields] AND (“psoriasis”[MeSH Terms] OR “psoriasis”[All Fields]) AND Palms[Transliterated Title]) AND Soles[Transliterated Title])) OR “Psoriasis”[Mesh])).

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价 由两位研究者独立按照纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对，如遇分歧由第三位研究者协助裁定。提取资料包括第一作者、发表时间、研究方式、患者例数、OR或RR值95%有效区间等。质量评价标准采用纽卡斯尔-渥太华量表(the newcastle-ottawa quality assessment scale, NOS)标准对病例对照及队列研究进行质量评价，评价标准共包括选择、可比性、结局或暴露三部分,NOS标准以分数表示。对于病例对照和队列研究，选择项得分共计0～4分，三个研究在可比性和结局或暴露项共计得分分别为 0～2分及0～3分。文献质量评价得分低于4分认为低质量文献，4～6分认为中等质量文献，高于6分认为高质量文献。横断面研究采用AHRQ(ageney for heattheare researchand qaliy)所推荐的11个项目进行质量评价，分别用“是”(1分)“否”(0分)及“不清楚” (0分)作答，总分小于3分视为低质量研究,4～7分视为中等质量研究8～11分视为高质量研究。如有分歧，则参考第3名研究者意见并协商解决。

1.4 统计学方法 用RevMan5.3软件进行Meta分析。对二分类变量，主要采用比值比(odds ratio, OR )相对危险度(relative rate, RR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)表示。当I2>50%，P<0.05时采用随机效应模型；I2≤50%，P>0.05时采用固定效应模型。若纳入研究数大于9，则需要采用漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及纳入研究基本特征 初检到相关文献146篇，其中计算机检索得到Pubmed 65篇，Embase 35篇，Cochrane 13篇，知网21篇，维普12篇；手工检索参考补充文献1篇。经阅读题目、摘要及全文，排除不符合标准文献133篇，纳入13篇文献[2-11，15-17](图1)。各纳入的基本信息见表1～3。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的特征 纳入文献包含横断面研究3篇、病例对照研究2篇、队列研究8篇共13篇 ，来源于美国、英国、以色列、丹麦等国家。其中研究银屑病与溃疡性结肠炎7篇，研究银屑病关节炎与溃疡性结肠炎3篇，同时研究银屑病、银屑病关节炎与溃疡性结肠炎3篇，包含银屑病组723 402例，银屑病关节炎组37 059例，非银屑病非银屑病关节炎组58 360 133例，银屑病组、银屑病关节炎组、非银屑病非银屑病关节炎组人群基本特征、来源及构成类似，具有可比性。纳入文献特征见表1～3。

2.3 纳入文献质量评价 如表1～3所示，2篇文献属于中质量文献，11篇文献属于高质量文献，并给予纳入研究。中等质量的文献主要由于对病例诊断以及暴露史上的欠清晰准确。病例诊断方面不准确的主要原因是大多数研究使用相应的国际疾病分类诊断编码来定义病例组，可重复验证性弱。此外，在确定暴露或病例组时存在偏倚风险是因为大多数研究使用电子病历诊断数据库的数据作为确定暴露的唯一参考。我们对Paller[5]的文献判定为中等质量，因为其缺乏诊断标准以及暴露情况的详细说明，而Li[15]的研究将研究对象群体局限于女性护士群体。

表1 银屑病组纳入的队列研究基本资料及方法学质量评价

表2 银屑病组纳入的病例对照与横断面研究基本资料及方法学质量评价

表3 银屑病关节炎组纳入的队列研究基本资料及方法学质量评价

表4 银屑病关节炎组纳入的病例对照研究及横断面研究基本资料及方法学质量评价

2.4 异质性检验及Meta分析结果 除了Li[15]等的研究外，其它5篇队列研究都显示了银屑病与溃疡性结肠炎相关性有统计学意义。对这6篇队列研究进行异质性检验，显示组间异质性较小(I2=46%，χ2=9.22，P=0.10)，选用固定效应模型分析，结果显示合并效应量后RR=1.65(95%CI1.55～1.76)(图2)。其它3项横断面研究以及1项病例对照研究显示银屑病与溃疡性结肠炎相关性有统计学意义。这4篇研究进行异质性检验，显示组间有异质性(I2=85%，χ2=19.84，P<0.01)，选用随机效应模型分析，结果显示合并效应量后OR=1.76(95%CI1.43～2.17)。表明银屑病患者并发溃疡性结肠炎与银屑病存在着一定的相关性(图3)。

图2 银屑病组与非银屑病组队列研究患溃疡性结肠炎的Meta分析

图3 银屑病组与非银屑病组病例对照研究和横断面研究患溃疡性结肠炎的Meta分析

在对银屑病关节炎与溃疡性结肠炎的相关性研究中，除了Charlton[16]及Manos[17]的研究外，其余4篇研究显示银屑病关节炎与溃疡性结肠炎相关性有统计学意义。对其中4篇队列研究进行异质性检验，显示组间异质性较小(I2=0%，χ2=3.00，P=0.39)，选用固定效应模型分析，结果显示合并效应量后RR=2.14(95%CI1.72～2.66)。其他1项横断面研究以及1项病例对照研究显示银屑病关节炎与溃疡性结肠炎具有相关性。这2篇研究进行异质性检验，显示组间异质性较小(I2=0%，χ2=0.02，P=0.88)，选用固定效应模型分析，结果显示合并效应量后OR=2.05(95%CI1.50～2.80)。综上表明银屑病关节炎患者并发溃疡性结肠炎与银屑病关节炎存在着一定的相关性(图4、5)。

图4 银屑病关节炎组与非银屑病关节炎组队列研究患溃疡性结肠炎的Meta分析

图5 银屑病关节炎组与非银屑病关节炎组病例对照研究及横断面研究患溃疡性结肠炎的Meta分析

2.5 敏感性分析结果以及发表偏移评估 敏感性分析结果发现各研究稳定性较好，结果较可信，可用于Meta分析。纳入银屑病与溃疡性结肠炎相关性分析10篇文献用于漏斗图分析，结果显示图形对称(图6)。而银屑病关节炎与溃疡性结肠炎相关分析不足10篇，默认其可能存在发表偏移。

图6 10篇银屑病组与非银屑病组研究文献发表偏移漏斗图

3 讨论

本文用Meta分析的方法证明银屑病与银屑病关节炎患者更容易罹患溃疡性结肠炎。病例对照研究的数据表明，与对照组相比，银屑病患者发生溃疡性结肠炎的概率是正常人的1.76倍；队列研究显示，与非暴露组相比，银屑病患者罹患溃疡性结肠炎的风险是正常人的1.65倍。银屑病关节炎患者发生溃疡性结肠炎的概率，在病例对照研究中是正常人的2.05倍，在队列研究中是正常人的2.14倍。提示银屑病关节炎患溃疡性结肠炎的风险略高于银屑病患者，这可能与各自疾病的发病机理及疾病进展程度有关[8]。除此之外Egeberg[7]等发现银屑病患者罹患溃疡性结肠炎的概率随银屑病病情的严重程度升高而上升。Cohen[9]等通过多因素风险分析得出，伴发溃疡性结肠炎罹患率还与患者年龄、性别、吸烟与否、经济条件密切相关。

银屑病与T细胞免疫关系密切，检测皮损及血清可发现IL-17A、TNF-α等细胞因子显著升高, 其中T细胞介导的免疫反应在银屑病的发生和发展中有重要作用，而IL-23和Th17细胞在银屑病发生和维持中起到关键作用[20]。银屑病与溃疡性结肠炎都发现Th17细胞的过度分化，TNF-α、IL-17A、IL-23等细胞因子在血清中过度表达[21]。而IL-23是诱导Th17细胞分化进而分泌IL17A影响角质形成细胞的关键因子，在溃疡性结肠炎患者血清也同样发现IL17过度分泌并作用、影响肠道上皮细胞[22]。

目前的研究认为银屑病与溃疡性结肠炎相关性还涉及共致病遗传基因位点异常和肠道菌群紊乱[23]。

研究发现银屑病和溃疡性结肠炎的易感基因位点均出现在6p2.1位点[24], 该区域包括与溃疡性结肠炎相关的IBD3基因和与银屑病相关的PSORS1基因。且银屑病关节炎和溃疡性结肠炎有共同易感基因SLC22A5基因(5q3.1)，该基因参与肠道吸收功能的调控[25]。而其他包括IL23R和IL-12B等基因都发现通过影响IL23/Th17轴紊乱免疫系统参与了银屑病与溃疡性结肠炎的发病过程[26]。近年来对肠道菌群的探究发现银屑病与溃疡性结肠炎可表现为特定肠道菌属构成异常，包括厚壁菌门和拟杆菌门的比值的显著增加[27,28]。深入的机制研究显示，肠道菌群失衡可导致菌群代谢物短链脂肪酸生成障碍影响肠道通透性及促进炎症因子分泌以及中性粒细胞的聚集[23]。某些特定菌群如分节丝状菌可通过肠道上皮细胞诱导Th17细胞的分化，造成免疫系统的紊乱[29]。

本Meta分析证实两者之间存在着相关性，但也存在一些局限性，例如所有纳入的研究会受到论文提供数据质量的限制；大部分病例诊断基于编码的医疗注册表，一些缺乏详细的客观指标；研究人群主要集中于北美洲、欧洲，缺乏亚洲、非洲人群数据以及对混杂因素缺乏控制等。这些研究设计要素应该在将来的研究中予以充分考虑。

综上所述，银屑病、银屑病关节炎与溃疡性结肠具有一定关系，临床上银屑病患者伴有肠道症状时因注意筛查是否患有溃疡性结肠炎，做到早发现、早处理，尽可能改善银屑病患者生活质量。本文仅进行银屑病与溃疡性结肠炎相关的学术研究，与其他任何个人或团体无任何利益关系。