单纯枸橼酸钠与肝素在成人血液透析长期导管封管效果比较的Meta 分析

黄 娟，龚放华，马文婷，熊子欣，廖佳星

（湖南省人民医院血液净化二部，湖南 长沙 410005）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）自1990 年起就已被列入全球非传染性疾病负担研究中。目前，其全球患病率高达8%～16%，而我国CKD患者约高达1.195 亿，其中每年至少有240 万人死亡[1]。有研究显示[2]，到2040 年，CKD 将位列全球5大死亡原因之一。大部分CKD 的终末阶段是终末期肾脏病（ESRD），而ESRD 最主要的治疗方式为血液透析（HD）。研究显示[3]，我国HD 病人数已位居全球第2，高达44.7 万余人，预计2025-2030 年，HD 患者将超过百万。良好的血管通路是保证HD 有效进行的重要前提。由于肾源稀缺、费用昂贵、排异反应、自身血管条件限制等诸多因素，带隧道和涤纶套导管（tunneled-cuffed catheters，TCCs）已成为HD 患者使用的重要血管通路。有调查结果显示，比利时和加拿大的医疗机构中有1/2 以上导管使用率高于40%，且其使用率随着年龄增长而大大增加。但另有相关研究证实，CVC 的感染风险、住院率及其死亡率均较动静脉内瘘都要高[4]。因此，为了维持TCC 的通畅，预防感染、减少出血及血栓形成等一系列并发症，采用安全有效的抗凝剂显得尤为关键。然而，国内外相关研究对于封管液的选择仍存在争议。枸橼酸钠与肝素为目前最常见的两种封管液，但肝素会引起如过敏、肝素诱导性血小板减少综合征（HIT）、出血等相关并发症。枸橼酸通过络合血清钙离子发挥局部抗凝作用。有研究证实[5]，中等浓度以上的枸橼酸具有抗菌作用。本研究通过Meta 分析的方法比较单纯枸橼酸钠封和肝素封管在成人血液透析长期导管中的应用效果，以期为临床实践提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 由2 名成员单独进行文献检索，检索英文数据库有PubMed、CINAHL、The Cochrane Library；中文数据库有知网、万方、维普；手工检索American Joumal of Kidney Disease Home和《中华肾脏病杂志》。检索时间从建库到2021 年8 月12 日。英文检索词：“citrate”or“heparin”or“lock or filling solution”or“hemodialysis”or“ blood purification”or“dialysis”or “renal replacement therapy” or“catheter”。中文检索词：“枸橼酸”或“柠檬酸”或“肝素”“封管”“透析”或“血液净化”或“肾脏替代治疗”“导管”。以PubMed 检索为例：“citrate”OR“heparin” AND “lock or filling solution” AND“（Hemodialysis OR blood purification OR dialysis OR renal replacement therapy）”AND“catheter”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：使用TCCs 为血液透析长期血管通路的成年患者（年龄≥18 岁）；②文献类型：公开发表的RCT，语言仅限中英文；③干预措施：干预组采用单纯枸橼酸钠封管，对照组采用单纯肝素封管；④结局指标至少含以下一项：ⓐ主要结局指标包括导管相关性感染、出血发生率、凝血功能（APTT）；ⓑ次要结局指标包括溶栓治疗次数、因导管功能障碍所致拔管、导管相关性住院、全因死亡率、成本效益分析。

1.2.2 排除标准 ①有凝血功能障碍和高危出血倾向的患者；②肝素或枸橼酸封管液混合其他药物；③临时导管；④体外实验研究；⑤资料或数据不完整。

1.3 数据提取与评价 由2 名研究者单独对纳入的文献进行质量评价，采用Cochrane Handbook5.1.0风险偏倚评估工具[6]。若评价结果不一致，由第3 名研究者再进行质量评价，经过讨论最后达成一致。从以下6 个方面进行质量评价：①是否采用随机；②是否采用分配隐藏；③是否采用“三盲”（受试者、研究者、结局测评者）；④最后结局资料是否完整；⑤结局指标是否存在选择性报告；⑥是否存在其他偏倚。评价原则：“是”-低偏倚风险；“不清楚”-无法判断；“否”-高偏倚风险。质量评价等级分为A、B、C 级，若满足以上6 个条件者为A 级，表示低偏倚风险；部分满足为B 级，表示中度偏倚风险；完全不满足为C级，表示高偏倚风险。

1.4 统计学分析 采用RevMan 5.4 软件进行分析，二分类变量通过以下两个效应指标进行分析，即相对危险度（relative risk，RR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。连续型变量通过标准化均数差（standardized mean difference，SMD）和95%CI进行分析。异质性检验分析应用Q检验，假如P＞0.1，I2＜50%，则通过固定效应模型进行数据分析；假如P＜0.1，I2＞50%，说明研究结果之间存在异质性，则通过随机效应模型进行数据分析。同时根据资料特点进行异质性检验，通过亚组分析或敏感性分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选具体流程及纳入文献基本情况 初检总计1573 篇文献。剔除重复文献682 篇，剩余文献891 篇。通过阅读标题和摘要，初步纳入48 篇文献。最后阅读全文，剔除年代久远，质量低下及非RCT文献，最终纳入11 篇文献（中文7 篇，英文4 篇），如图1，纳入文献基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本情况

图1 文献筛选流程图

2.2 主要指标分析结果

2.2.1 导管相关性感染 共有11 项研究比较了两组导管相关性感染发生率，分别以不同的统计单位进行亚组分析见图2。5 项研究以病人数为统计单位[8，9，13，16，17]进行比较，异质性分析显示χ2=3.63，P=0.46，I2=0，采用固定效应模型，差异无统计学意义[RR=0.64，95%CI（0.38，1.06），P=0.09]。以透析次数为统计单位的共有4 项研究[10-12，15]，对其进行异质性分析，结果显示χ2=3.83，P=0.28，I2=22%，采用固定效应模型，差异无统计学意义[RR=1.49，95%CI（1.00，2.21），P=0.05]。以导管留置天数为统计单位的共有2 项研究[7，14]，对其进行异质性分析，结果显示χ2=0.74，P=0.39，I2=0，使用固定效应模型，差异无统计学意义[RR=1.30，95%CI（0.84，2.01），P=0.25]。采用敏感性分析来验证异质性来源和合并效应量的稳定性，剔除Luiz MV 等[13]和王方利[11]两项研究后，其合并效应量与原Meta 分析结果相似，I2值变化不大，差异无统计学意义（P＞0.05），表示合并效应量结果可靠，结果的异质性也并不是由某一项研究导致，还需要大量高质量RCT 研究来证实。且漏斗图显示纳入研究无明显发表偏倚，见图3。

图2 导管相关性感染比较的Meta 分析

图3 导管相关性感染的发表偏倚漏斗图

2.2.2 出血发生率 共有6 项研究[7，8，12，15-17]比较了两组出血发生率，χ2=1.88，P=0.76，I2=0，使用固定效应模型，差异有统计学意义 [RR=0.22，95%CI（0.11，0.45），P＜0.0001]。即枸橼酸封管液对比肝素封管液可以降低出血发生率。进一步采用敏感性分析得出，在剔除Power A 等[7]和冉玉力等[8]两项研究后，I2=0，差异有统计学意义 [RR=0.27，95%CI（0.13，0.57），P=0.0006]，见图4。

图4 出血发生率比较的Meta 分析

2.2.3 凝血功能（活化部分凝血酶原时间APTT）共有6 项研究[8，10-12，15，16]比较了两组APTT。Meta 分析显示，肝素组较枸橼酸组APTT 延长了2.06 h，两组比较，差异有统计学意义[RR=-2.06，95%CI（-3.12，-0.99），P=0.0001]。进一步采用敏感性分析得出，剔出王明波等[12]研究后，I2=93%，[RR=-1.77，95%CI（-2.86，-0.68），P=0.001]，见图5。

图5 凝血功能比较的Meta 分析

2.3 次要指标分析结果

2.3.1 导管相关性并发症 两组溶栓治疗次数依照不同的统计单位进行亚组分析（透析次数[7，10，11]和病人数[8，9]），Meta 分析结果显示差异均无统计学意义[RR=0.94，95%CI（0.41，2.14），P=0.89]和 [RR=1.02，95%CI（0.80，1.31），P=0.85]；导管功能障碍所致拔管[8，9，12]比较，差异无统计学意义 [RR=1.03，95%CI（0.11，9.54），P=0.98]；导管相关性住院率[7，9]比较，差异无统计学意义[RR=0.78，95%CI（0.48，1.28），P=0.32]；全因死亡率[7，14]比较，差异无统计学意义[RR=1.38，95%CI（0.75，2.56），P=0.3]。

表2 次要结局指标Meta 分析结果

2.3.2 成本效益分析 曹正江等[10]对成本效益进行了统计，结果表明枸橼酸组平均治疗费用较肝素组低（0.55 元/次vs22 元/次），费用下降达97.5%，这与金艳鸿等[18]的研究结果相似。此外，枸橼酸组较肝素组可缩短护理工时，减少护理工作量，降低护理差错率，更有利于确保患者安全。

3 讨论

该Meta 分析最终结果显示，两组导管相关性感染的比较以病人数、透析次数、导管留置天数3 方面为亚组进行统计分析，结果均无统计学意义。这与王琼才等[19]研究结果一致，但与汪晶等[15]及韦耀糅[17]研究结果不一致。分析原因可能与上述两项研究在导管相关性感染指标仅对透析次数或病人数方面进行分析，未进行进一步的亚组分析，从而影响结果的可靠性有关。但Correa Barcellos F 等[14]研究发现，枸橼酸可降低导管相关性感染的发生率，其作用机制是通过阻止微生物膜形成而抑制细菌的生长，同时指出枸橼酸钠浓度大于30%时，其抗菌活性更强。因此采用中等浓度以上的枸橼酸钠封管，并注意规范护理操作，可能有助于预防导管相关性感染。另外有相关报道[20]指出，枸橼酸可能引起低钙，而导致部分患者出现不同程度的口唇面麻，但在推注葡萄糖酸钙后症状缓解。因此，在使用枸橼酸钠封管时，应及时监测与补充钙离子，警惕不良反应。

本研究结果显示，单纯枸橼酸钠与肝素封管液相比可降低出血风险，主要可能与其作用机制有关，枸橼酸钠通过与血液中钙离子结合，抑制凝血酶原转化成凝血酶而达到抗凝的目的，而可溶性枸橼酸钙回输体内后又通过肝肾骨骼肌三羧酸循环代谢成碳酸氢根离子，减少体内蓄积，避免引发出血。枸橼酸钠抗凝核心为体外抗凝，体内正常。而肝素主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白而产生抗凝。封管液存在管尖渗漏现象会引起较长时间内凝血功能异常，加之ESRD 患者代谢能力下降，导致肝素半衰期显著延长，增加潜在出血风险。另有研究证实[21]，从健康人到肾功能不全患者肝素的半衰期从37 min 延长到60～90 min。且肝素会引起HIT，影响体内凝血功能，活化部分凝血酶原时间APTT 显著延长，增加了患者的出血风险，且有研究显示肝素盐水封管是造成患者出血的独立危险因素之一[22]。因此选用封管液时，需考虑安全性及个体差异，尤其对于凝血功能异常及高危出血倾向的患者，建议使用枸橼酸钠封管更安全。

本研究的局限性：①纳入研究数量偏少，质量欠佳（大部分为B 级），未完全遵循盲法和分配隐藏，部分研究样本量小，也未说明是否有研究对象中途退出，以及对结果采用意向性分析，均可能造成实施或测量偏倚；②仅纳入中英文文献，未纳入其他语种的报道；③虽进行了亚组分析，但尚缺少对枸橼酸钠与肝素浓度、置管位置等方面进行亚组分析，可能会产生异质性。因此需要更多更高质量的RCT 研究（大样本、多中心）进一步证实。

综上所述，成人血液透析长期导管封管中，枸橼酸钠封管相比于肝素可以降低出血发生率，减少对凝血功能的影响，降低成本效益。因此更安全、经济，值得临床应用。而在导管相关性感染、溶栓治疗次数、导管功能障碍所致拔管、导管相关性住院率、全因死亡率等相关性并发症发生情况相似。