基于循证医学证据的抗肿瘤中成药注射剂对比性综合评价研究*

唐显帅，张明珠，郑 磊，杨 静

（山东省立第三医院，山东 济南 250031）

2021年7月，国家卫生健康委员会组织制定《药品临床综合评价管理指南（2021年版·试行）》[1]提出从安全性、有效性、经济性等多维度开展科学规范的药品临床综合评价的管理要求，以更好地服务国家药物政策决策需求，助力提高药事服务质量，保障临床基本用药的供应与规范使用，控制不合理药品费用支出，更高质量满足人民群众用药需求。但是目前对于综合评价的具体实施方法和标准尚没有形成统一的共识。抗肿瘤中成药制剂临床应用广泛，经常被用来比较和研究，其中复方苦参注射液（以下简称复方苦参）、康艾注射液（以下简称康艾）、艾迪注射液（以下简称艾迪）、康莱特注射液（以下简称康莱特）、鸦胆子油乳注射液（以下简称鸦胆子油乳）是临床常用的抗肿瘤中成药注射剂。本研究选取上述5种药品作为研究对象，探讨建立药品快速评价的方法，并对5种药品进行比较分析，旨在为药品临床综合评价和临床用药选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 检索从建库起至2021年12月在中国知网、万方数据库、维普数据库、Pubmed、美康MCDEX合理用药信息支持系统上涉及“复方苦参注射液、康艾注射液、艾迪注射液、康莱特注射液、鸦胆子油乳注射液”的相关文献及资料。

1.2 基本评价原则的制定 参考《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》[2]、《江苏省医疗卫生机构药品遴选与临床应用评价指标体系》（试行）[3]，由药学、临床医学、护理、医保、经济学等方面的专家组成评价工作小组，采取专家会议法，按照循证医学方法，综合采取卫生技术评估结合客观评价分析（SOJA），运用多属性评分工具，讨论制定包含药品有效性、安全性、经济性及其他属性四方面的药品基本评价原则和方法，评价的维度及权重由专家组通过德尔菲法（Delphi）、SOJA法评价标准，并综合循证医学证据确定最终分值和评价结果。

1.3 药物有效性评价 检索“1.1”数据库中的循证指南和专家共识、基于随机对照试验（RCTs）的系统评价/Meta分析、高质量的RCTs（改良的Jadad评分量表≥4分），其中文献权威性遵循：诊疗规范>临床指南、有随机对照试验Meta分析、高质量的RCTs>专家共识。将推荐强度分为“强推荐”和“弱推荐”2个等级，应用GRADE系统将证据分为4个层级：A级证据，严谨的Meta分析/系统综述、大型多中心随机对照临床研究；B级证据，一般质量的Meta分析、小型单中心随机对照临床研究、病例-对照研究以及队列研究；C级证据，无对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点；D其他证据。提取对于复方苦参、康艾、艾迪、鸦胆子油乳、康莱特的推荐和相关对比研究结论，并进行描述性评价和分析。

有效性总分为20分，重点考察待遴选药品的临床使用效果，考察其在诊疗规范、临床指南、专家共识等相关权威专业资料中给出的推荐级别及临床科室使用的实际治疗效果，其评估细则见表1。

表1 药品有效性评估细则

1.4 药物安全性评价 检索“1.1”数据库，提取关于复方苦参、康艾、艾迪、鸦胆子油乳、康莱特安全性资料和数据：（1）上市前药品安全性（药品说明书内容）包括药品不良反应（ADR）、禁忌证、注意事项等；（2）上市后药品安全性（不良事件及ADR），安全性再评价报告；（3）官方通报信息（如美国食品药品监督管理局及国家食品药品监督管理局网站发布的信息），包括撤市、警告及修改说明书等。

安全性总分为10分，重点考察待遴选药品在临床应用的安全属性，主要评价被评估药品是否有显著、特殊、不可逆、不可预防的重大不良反应等，其评估细则见表2。

表2 药品安全性评估细则

1.5 药物经济性评价 经济性主要评价待遴选药品的单价，以及全程药费与同类药品相比是否具有优势。药品价格以山东省医疗机构药品交易采购平台挂网最低价计算，根据药品说明书推荐剂量计算比较每种药物的日均费用和每疗程费用。经济性的总分为15分，其评估细则见表3。

表3 药品经济性评估细则

1.6 其他属性 根据《国家基本药物目录（2018年版）》、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》（简称《国家医保目录》）、山东省/济南市级（省级/市级）医疗保险增补目录，评价药品入选上述目录的情况、有无限制条件等，其评估细则见表4。

表4 药品其他属性评估细则

2 结果

2.1 药物有效性评价 未检索到关于复方苦参、康艾、艾迪、鸦胆子油乳、康莱特的高质量RCTs。其诊疗规范/方案、指南、专家共识推荐见表5，循证证据资料见表6。根据文献检索结果，共有5篇Meta分析比较了复方苦参、康艾、艾迪、鸦胆子油乳、康莱特的临床疗效，纳入研究的质量均为中级。

表5 复方苦参、康艾、艾迪、鸦胆子油乳、康莱特诊疗规范/方案、指南、专家共识推荐

表6 纳入系统评价/Meta 分析的评价情况

2.2 药物安全性评价 5种抗肿瘤中成药注射剂说明书“警告”项中均说明“本品可能发生严重过敏反应”，对中药注射剂或其所含成分过敏或有严重不良反应病史者禁用；而且5种抗肿瘤中成药注射剂大多含苦寒药物。除康艾外，其他4种均属孕妇禁用（见表7）。故其安全性评估项得分均为4。

表7 复方苦参、康艾、艾迪、鸦胆子油乳、康莱特安全性的比较

2.3 药物经济性评价 复方苦参说明书示全身用药总量200 mL为一个疗程，康莱特说明书示21 d为1疗程，艾迪说明书示单独使用30 d为1疗程，康艾说明书示30 d为1疗程，鸦胆子油乳说明书均未说明疗程，本研究根据专家讨论意见按30 d 1疗程计算，其经济性的评估内容见表8。

表8 复方苦参、康艾、艾迪、鸦胆子油乳、康莱特经济学情况

2.4 药物其他属性评价 由于5种抗肿瘤中成药注射剂都不属于国家基本药物，均为医保乙类支付限制条件，故该项评分均为8。（见表9）

表9 复方苦参、康艾、艾迪、鸦胆子油乳、康莱特其他属性情况

2.5 总分 按上述4个方面进行评估后，5种抗肿瘤中成药注射剂总分值见表10。

表10 药品总分值

3 讨论

中医认为，恶性肿瘤的病因病机主要是气、血、痰、瘀、毒、虚，即气血虚衰、气滞血瘀、痰凝湿聚、热毒内蕴、脏腑失调、经络瘀阻，应分别采用理气行滞、清热解毒、活血化瘀、软坚散结、扶正固本等方法治疗[34]。应根据恶性肿瘤的病因病机，结合肿瘤的发展时期进行辨证施治：肿瘤发病早期，患者正气未虚，肿瘤尚小，宜攻邪抗癌为主，体弱者，适当加扶正补虚中药；发展至中期，患者正气尚可，肿瘤增大，可采用攻补兼施之法；发展至晚期，患者正气虚衰，肿瘤进一步增大，宜扶正为主，兼以抗癌[35]。5种抗肿瘤中成药注射剂说明书功能主治、适应证较为类似，临床上常常较难选择，本研究采取循证医学方法，对临床最关注的有效性、安全性、经济性及其他属性4个方面进行了比较评价和分析。

按中医辨证理论5种药品大致可分为：祛邪型抗肿瘤药物，鸦胆子油乳、复方苦参，以攻邪抑瘤为主；扶正型抗肿瘤药物，康艾，以提高机体免疫力为主；扶正祛邪兼顾型抗肿瘤药物，艾迪、康莱特，以攻补兼施为主。药理研究表明：鸦胆子油乳具有广泛的抗癌作用，能抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制血管生成，抑制肿瘤转移以及增强化疗效果[36-37]；复方苦参抗肿瘤作用机制有抑制恶性肿瘤细胞的增殖和转移、调节机体免疫力、减少肿瘤新生血管生成、缓解疼痛等[38]；康艾作用机制包括改善免疫功能、抑制肿瘤血管生成以及抑制肿瘤细胞增殖等[39]；艾迪作用机制可能有直接的细胞毒作用、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生长、降低化疗药物治疗的毒副作用及提高骨髓免疫调节功能[40]；康莱特能有效诱导肿瘤细胞的增殖和凋亡，抑制肿瘤新生血管生成，提高机体免疫功能，减轻放疗、化疗不良反应，以及改善患者的生存质量[14]。本研究结果显示，依据目前的循证医学证据，在治疗胃癌时，复方苦参提高治疗有效率最优，康莱特改善生活质量最好，康莱特降低不良反应发生率最显著。在治疗恶性胸腔积液时，康莱特有效率最佳，康艾改善生活质量最优，康莱特发生恶心呕吐不良反应的概率最低，康莱特改善白细胞减少方面最好。在治疗非小细胞肺癌时，康艾提高化疗近期疗效最佳[26]，艾迪、康莱特较其他中药注射液提高治疗有效率更明显[27]，鸦胆子油乳提高总有效率效果最优[28]；康艾相对其他中药注射液在改善生活质量方面更有优势[26-27]，而康莱特效果最佳[28]；复方苦参较其他中药注射剂不良反应发生率更低[26-27]，艾迪缓解皮肤不良反应效果最显著[28]。总体而言，有效性方面5种抗肿瘤中成药注射剂各有优势。由于纳入的系统评价/Meta分析研究质量偏低，没有高等级RCTs的支撑，仍需结合中医辨证论治，进一步开展更大规模的前瞻性研究。

从安全性角度来看，复方苦参的不良反应以胃肠道反应、全身性损害为主；康特莱主要不良反应为恶心和静脉炎；康艾主要表现为皮疹、瘙痒、水肿、寒颤；而艾迪、鸦胆子油乳的不良反应可累及多个系统器官。5种抗肿瘤中成药注射剂不良反应均包括过敏性休克，主要集中发生在用药30～60min，这与其它中成药注射液的特征相似。作为中成药注射剂，5种药物都严禁混合配伍，用药前后应注意冲管，与其他药物保持一定的时间间隔，避免发生浑浊沉淀、变色等配伍变化[41]。

从经济性及其他属性角度看，5种药物均不属于《国家基本药物目录》中药物，均为医保乙类支付限制条件，其中复方苦参的经济性得分最高，单价、日均费用、单疗程费用最低，其次为鸦胆子油乳、艾迪、康艾、康莱特。综合上述4个方面进行评估后，复方苦参赋分最高。

4 结 论

临床常用的复方苦参、康艾、艾迪、康莱特、鸦胆子油乳在提高抗肿瘤治疗有效率、改善生活质量、降低不良反应发生率等方面各有优势。安全性上5种中成药注射剂成分复杂，易导致过敏等不良反应，临床应注意用药初期和特殊人群的监护，根据病情、体征状况调整剂量、滴速等，从而保证用药合理性和安全性。复方苦参赋分最高。抗肿瘤中成药注射液应遵循中医辨证用药或辨病辨证结合用药原则，谨慎选用，保证用药的规范合理。