冠状动脉旁路移植术后抗栓治疗的现状与展望

齐兆晰综述，朱云鹏、赵强审校

冠状动脉旁路移植术（CABG）是冠心病累及左主干病变、复杂多支病变、合并糖尿病或左心室功能减退的患者冠状动脉血运重建的金标准。据统计，我国冠心病现患人数超过1 100 万[1]，2020年CABG 手术量超4 万例，约占所有心脏手术量的20%[2]。CABG 术后早期（数周到数月），急性血栓相关的桥血管病变尤其静脉桥血管病变发生率可高达10%～20%[3-4]。抗栓治疗，包括抗血小板治疗和抗凝治疗，是CABG 术后二级预防策略的核心基石之一，是防治自身冠状动脉和桥血管血栓性病变[5]、降低缺血性心血管事件发生风险、改善桥血管通畅率和患者临床结局的关键。同时，抗栓治疗可以防治颅脑血管或周围血管等血栓相关事件，降低多血管床缺血事件的发生风险。

相较于经皮冠状动脉介入治疗术后抗栓治疗较为系统的循证体系，目前关于CABG 术后抗栓治疗策略的高质量临床研究尤其随机对照试验较少。近年来以替格瑞洛、利伐沙班等为代表的新型口服抗栓药物获批用于临床，并逐步在CABG 术后患者中开展了系列循证研究，为CABG 术后抗栓治疗策略增加了新的选择。

本文系统性回顾总结了不同口服抗栓药物（表1）及其组合策略在CABG 术后应用的循证研究现状，并对未来的研究方向进行展望。

表1 临床常用的口服抗栓药物

1 单药抗血小板治疗

由于冠状动脉、颅脑动脉、周围动脉和CABG术后处于动脉环境的桥血管内大多形成白色血栓，即血小板血栓，与血小板活化、聚集和黏附相关，因此抗血小板治疗是CABG 术后抗栓治疗的主要手段[6]。

1.1 阿司匹林

阿司匹林一直是防治CABG 术后血栓相关桥血管病变和不良心血管事件的经典药物[7]。既往研究表明，长期服用阿司匹林可以降低CABG 术后早期和晚期的桥血管病变率，减少缺血并发症和死亡事件[8]。药物遗传学证实，中国汉族人群中阿司匹林抵抗发生率远低于欧美人群，故目前国内外指南推荐，CABG 术后如无禁忌证，应终生服用阿司匹林进行二级预防[9-11]。

1.2 氯吡格雷

氯吡格雷是由细胞色素P450 同工酶（CYP）代谢的前体药物，需要被几种酶活化后才能发挥抗血小板作用。其中，CYP2C19基因多态性可能会改变酶的活性[12]，因此部分患者对氯吡格雷的反应性较低。Bhatt 等[13]的研究表明，与阿司匹林单药相比，氯吡格雷可以减少CABG 术后缺血事件的复发。指南推荐，对于阿司匹林抵抗或不耐受的患者，氯吡格雷可以作为CABG 术后单药抗血小板治疗的替代方案[14]。

1.3 替格瑞洛

替格瑞洛是可逆的血小板P2Y12受体拮抗剂，且不需要经过CYP 依赖的两步代谢[15]，因此替格瑞洛较氯吡格雷起效更快，对血小板的抑制作用更强、更持续，并且停药后血小板功能的恢复也更快[16]。DACAB 研究提示，与阿司匹林单药治疗相比，替格瑞洛单药治疗在减少CABG 术后1年静脉桥病变上存在潜在的优势，但差异未达到统计学意义[4]。在TiCAB 研究中，CABG 术后1年主要不良心血管事件（MACE）发生率在替格瑞洛组和阿司匹林组间未发现显著差异[17]。综上，目前尚无充分的研究证据支持替格瑞洛单药较阿司匹林单药在CABG 术后抗栓治疗方面更优效。

2 双联抗血小板治疗

从理论上讲，阿司匹林联合血小板P2Y12受体拮抗剂双联抗血小板治疗具有强有力的协同抗血小板作用，有助于克服阿司匹林抵抗，可防治桥血管、冠状动脉甚至颅脑血管、周围血管血栓形成[18]。

2.1 阿司匹林联合氯吡格雷

在Gao 等[19]和Mannacio 等[6]的研究中，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合氯吡格雷治疗分别显著提高了CABG 术后3 个月和12 个月时的静脉桥通畅率。相反，在CASCADE 研究[20]和CASCADE 8年随访研究[21]中，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合氯吡格雷治疗在CABG 术后1年和8年时均未能降低静脉桥病变发生率，这可能与该研究中阿司匹林剂量偏大（162 mg）因而部分抵消了双联抗血小板治疗的作用有关。另外，在上述研究中，双联抗血小板治疗组和阿司匹林组的MACE 及出血事件发生率均无显著差异，可能是由于研究样本量小，不足以检验MACE 的组间差异。Qu 等[18]开展的一项大样本回顾性研究表明，阿司匹林联合氯吡格雷治疗较阿司匹林单药治疗可显著降低CABG 术后6 个月内主要不良心脑血管事件发生率，且不显著增加大出血风险，不过该研究的循证证据级别不如上述研究。

另外，Gao 等[22]发现，阿司匹林联合氯吡格雷较氯吡格雷单药有提高CABG 术后1 个月和12 个月时静脉桥通畅率的趋势，但差异无统计学意义，两种抗血小板治疗策略都能在术后早期维持较高的静脉桥通畅率。

从既往研究中可以观察到，与阿司匹林或氯吡格雷单药相比，阿司匹林联合氯吡格雷可以减少CABG 术后静脉桥病变和MACE，并且不显著增加大出血风险。因此可以认为，CABG 术后标准的阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗是有效且安全的[22]。

2.2 阿司匹林联合替格瑞洛

Saw 等[15]的小样本探索性随机对照研究提示，阿司匹林联合替格瑞洛较阿司匹林单药有降低CABG 术后3 个月静脉桥病变发生率的趋势。随后，DACAB 研究证实，阿司匹林联合替格瑞洛较阿司匹林可显著提高CABG 术后1年静脉桥通畅率[4]，这一结果改写了2021年美国冠状动脉血运重建指南[11]。然而，在POPular CABG 研究中未能观察到类似的获益[23]，很可能是因为该研究中随机治疗药物的停药率高达30%以上，严重破环了随机治疗的依从性，造成了“假阴性结果”。在2021年美国心脏协会年会上公布的DACAB 研究5年延长随访结果提示，与任意一种抗血小板药物单药治疗相比，术后1年内早期阿司匹林联合替格瑞洛治疗能显著减少术后5年内的MACE，获益主要归因于心肌梗死及缺血性脑卒中发生率的降低[24]。综上，在阿司匹林基础上加用替格瑞洛可以降低CABG 术后静脉桥的血栓相关病变以及MACE 发生率。

PLATO-CABG 研究结果提示，阿司匹林联合替格瑞洛较阿司匹林联合氯吡格雷可进一步降低急性冠状动脉综合征患者CABG 术后1年时MACE 发生率，同时不增加CABG 相关大出血风险[16]。高洋等[25]发现，非体外循环CABG（OPCAB）术后1年时，与阿司匹林联合氯吡格雷组相比，阿司匹林联合替格瑞洛组的桥血管通畅率显著提高。然而，Tang 等[12]的研究发现，阿司匹林联合替格瑞洛组和阿司匹林联合氯吡格雷组的CABG 术后1年静脉桥通畅率以及MACE 发生率无显著差异，即使CYP2C19基因型存在多态性，两种抗血小板治疗策略均能在术后早期维持相当高的静脉桥通畅率。不过国人CYP2C19基因多态性引起的氯吡格雷抵抗发生率高于欧美人群，如有条件，可开展CYP2C19基因多态性检测和血小板功能检测，对于CYP2C19慢代谢或血小板残余高反应性的患者，可考虑首选或换用替格瑞洛治疗[10]。

在大部分循证研究中，与单用阿司匹林相比，CABG 术后双联抗血小板治疗可以显著降低桥血管病变的发生风险，且其疗效在接受OPCAB 治疗和高SYNTAX 评分的患者中更加显著[11]。最新的指南指出，对于CABG术后的某些选择性人群（如高血栓、低出血风险人群等），可以考虑应用双联抗血小板治疗1年，以改善静脉桥通畅率[11]。同时，双联抗血小板治疗被证实可以改善CABG 术后患者的预后，并且不显著增加出血风险。但鉴于大出血事件与术后发病率和死亡率升高有关，因此在计划对CABG术后患者进行长期（＞12 个月）双联抗血小板治疗时，应仔细权衡治疗获益和出血风险[11,26]。

3 单药口服抗凝治疗

目前常用的口服抗凝药物包括以华法林为代表的维生素K 拮抗剂（VKA）和以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药（NOAC）。

3.1 VKA

美国心脏协会科学声明指出，除非患者合并长期抗凝治疗指征如心房颤动、体循环或肺循环血栓及曾行人工瓣膜手术等，CABG 术后不常规使用华法林来改善桥血管通畅率[14]。

3.2 NOAC

由于活化凝血因子Ⅹ/Ⅴ复合物（凝血酶原酶复合物）可以使凝血酶原快速转化为凝血酶，参与激活血小板，因此理论上Ⅹa 因子抑制剂如利伐沙班有部分抗血小板作用。但COMPASS-CABG 研究表明，与阿司匹林单药相比，利伐沙班不能改善CABG 术后1年桥血管通畅率，也不能减少MACE的发生[27]。

目前相关循证研究均未观察到CABG 术后单药口服抗凝治疗对桥血管通畅率有改善作用。可能如上所述，冠状动脉与桥血管内多形成血小板血栓，因此抗凝治疗的作用有限。

4 双通道抗栓治疗

双通道抗栓治疗是指抗血小板治疗联合抗凝治疗，通常包括阿司匹林联合VKA 以及阿司匹林联合NOAC。

4.1 阿司匹林联合VKA

Post-CABG 研究发现，与阿司匹林单药相比，CABG 术后4年时阿司匹林联合小剂量华法林不能降低桥血管病变发生率，而在术后7.5年时可降低35%的总死亡率[28-30]。

4.2 阿司匹林联合NOAC

在COMPASS-CABG 研究中，与阿司匹林单药相比，阿司匹林联合利伐沙班同样不能改善CABG 术后1年桥血管通畅率，但是有减少MACE 的趋势[27]，虽然增加了术后大出血事件的发生风险，不过这些大出血事件均为非致死性出血事件。因此，从临床结局来看，CABG 术后应用阿司匹林联合利伐沙班抗栓治疗是合理且安全的。

目前现有的关于CABG 术后双通道抗栓治疗的循证研究都表明，在阿司匹林的基础上加用华法林或利伐沙班等口服抗凝药物不能降低桥血管病变发生率，但有减少MACE 的趋势[8]。由于治疗的对象是患者整体而不仅是桥血管，因此抗凝治疗对桥血管通畅率无改善作用并不代表其不应被用于预防术后复发性缺血事件[5]。当CABG 术后患者合并心房颤动、体循环或肺循环血栓及曾行人工瓣膜手术等抗凝指征时，应该给予双通道抗栓治疗。同时基于循证证据，对于不合并抗凝指征的高血栓、低出血风险患者，也可以考虑在阿司匹林的基础上合理添加小剂量利伐沙班作为长期抗栓新策略[10]。由于阿司匹林、替格瑞洛联合口服抗凝药的“三抗治疗”具有高出血风险，因此，在无明确指征时不应使用这一策略[5]。

5 结论与展望

必须认识到，通过CABG 进行外科血运重建只是冠心病整体治疗中的一部分，术后包括抗栓治疗在内的二级预防治疗同样重要，是防治桥血管病变、改善临床预后的关键。

国内外关于CABG 术后抗栓治疗临床应用的循证研究对后续抗栓治疗策略的优化有很大的临床指导意义。但是目前高质量临床研究尤其随机对照试验较少，且相关研究结果间存在矛盾，因此需要开展更多高质量大样本研究，以期形成系统的CABG术后抗栓治疗循证体系。

总体上，CABG 术后抗栓治疗策略正在经历螺旋式发展，从早期阿司匹林单药治疗，到目前追求更强有力的抗栓疗效，同时充分认识到抗栓治疗的出血风险及其危害，应在保障有效抗栓疗效的前提下尽可能实现降阶治疗，减少出血风险。同时应该继续寻求具有作用机制单一、剂量-效应明确、半衰期短、可检测、可拮抗等特性的理想外科抗栓药物，实现对抗栓疗效的精准预测与把控。

从临床实践出发，CABG 术后抗栓药物的选择、组合和疗程应综合考量患者的疾病状态、合并症以及手术因素等多方面因素。急性冠状动脉综合征患者如无禁忌，均应于CABG 术后尽快启用或重启双联抗血小板治疗，疗程至少覆盖最近一次急性冠状动脉综合征事件发生后12 个月；而慢性冠状动脉综合征患者如有高血栓（尤其有心肌梗死、糖尿病、周围血管疾病史）、低出血风险，应考虑延长最低有效剂量的双联抗血小板治疗，否则应长期单药抗血小板治疗。在手术层面，目前我国CABG 依然大多使用静脉桥血管，且大多为OPCAB，因此对于大多数患者，若无禁忌证，术后应考虑启动一定疗程的双联抗血小板治疗；当合并抗凝指征时，应启动双通道抗栓治疗，同时高度重视大出血事件的防治。对于高出血风险的患者，除了降低抗栓治疗的强度外，更应积极地防治出血，如有效控制血压、预防意外跌倒、防治消化道溃疡及肿瘤等。

最后，应当尝试构建适合中国CABG 术后患者的血栓-出血风险评估系统，推广基于血小板功能和基因检测的个体化抗血小板治疗[31-32]，在理念上实现从以“预防桥血管病变”为中心到以“预防临床事件”为中心的转变[33]，从而实现最优化的抗栓治疗目标与价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突