长期服用阿司匹林预防缺血性脑卒中的有效性及安全性分析

王从过，唐珊珊，马晶晶，李金平，李小雄，黄 洁，孙广鑫，屈洪党，周华东,3

脑卒中目前是全球老年人群主要的死亡和致残原因，全球每年新增病例超过1 300万例，在我国，缺血性脑卒中发病率持续上升，而出血性卒中发病率呈缓慢下降趋势[1-3]。阿司匹林等抗血小板药物作为心脑血管疾病二级预防的基石，已被证实在降低心脑血管事件的早期风险中具有重要作用[4-5]。而从21世纪初，在国内外患有高血压、糖尿病和血脂异常等血管危险因素的50岁以上的中老年人，已经开始服用阿司匹林用来预防缺血性卒中，对缺血性心脑血管疾病的发生起到了有效的防治作用。但是，值得注意的是，一些中老年人服用阿司匹林长达5年或10年以上，但仍有部分人群出现复发性卒中。长期服用阿司匹林还有预防脑卒中的作用吗？因为阿司匹林存在抵抗作用，所以长期服用阿司匹林对脑卒中的预防作用可能极小，而阿司匹林的不良反应较为突出，如消化道出血、脑出血等。这些问题虽然国内外已有一些研究，但随访时间都较短，3年以上的随访研究很少，没有强有力的证据证明阿司匹林的利弊作用[6-7]。所以需要探讨5年以上长期服用阿司匹林对脑卒中的防治作用，阿司匹林的不良反应是否增加了老年人的死亡率和胃肠道出血等问题。本研究通过前瞻性临床研究探讨长期服用阿司匹林预防缺血性脑卒中的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续收集2015年1月至2016年5月在重庆市陆军特色医学中心体检就诊的老年人。根据阿司匹林的服用情况进行分组，其中阿司匹林组被定义为根据处方记录入组时服用阿司匹林(100 mg/d，片剂，Bayer S.p.A)者，非阿司匹林组被定义为入组后观察期间未服用阿司匹林者。本研究纳入研究对象从入组日期起确定为随访开始日期，随访时间为5年，随访结束时间为2021年5月31日。入组标准：(1)年龄≥60岁；(2)服用阿司匹林组不限制过去是否有阿司匹林的服药史；(3)未服用阿司匹林组在过去6个月及以上无阿司匹林的服药史。本研究中观察的主要结果为缺血性脑卒中的发生，包括急性脑梗死和短暂性脑缺血发作(TIA)；观察的次要结果为心绞痛、急性心肌梗死、心血管死亡和全因死亡。安全性分析，包括胃肠道出血、颅内出血和其他部位的出血。缺血性脑卒中的诊断需要影像学表现以及卒中的临床症状与体征，NIHSS评分≥2分；NIHSS评分范围为0(无症状)～42(最严重的神经功能缺损)分。排除标准：(1)服用除阿司匹林以外的抗血小板药物；(2)有心肌梗死病史、脑卒中病史或严重心力衰竭病史；(3)既往有出血史、凝血功能障碍、消化性出血史或严重肝、肾及呼吸系统疾病；(4)任何系统恶性肿瘤；(5)患有精神疾病、耳聋、盲人、痴呆等不能配合调查者。本研究获得大坪医院医学伦理审查委员会的批准，所有受试者均提供知情同意书。

1.2 方法 设立本项研究数据库，收集信息包括性别、年龄、吸烟、饮酒、伴随疾病、发病30 d的NIHSS评分、发病90 d的改良RanKin量表(mRS)评分。对观察对象进行面对面或电话随访，因病情严重性、语言障碍而无法回应者，对知情的代理人(如家庭成员或护理人员)进行随访。随访包括阿司匹林服用情况、缺血性心血管事件、心血管死亡及全因死亡、任何出血事件。每年服用阿司匹林时间≥6个月入组。吸烟被划分为三类：过去吸烟者(停止吸烟至少6个月)、现在吸烟者和从不吸烟者。饮酒者划分为4个类型:每日饮酒者、每周饮酒者、每月饮酒者和偶尔饮酒者；教育水平分为3类：高(大学及以上)、中(初中和高中)、低(小学及以下)。城乡定义为在城镇级别及以上或农村生活时间≥6个月；体质量指数以体质量(kg)除以身高平方(m2)计算。

1.3 统计学方法 采用t检验、Mann-WhitneyU检验、χ2检验，使用Cox比例风险模型计算危险比(HR)和95%置信区间(95%CI)。

2 结果

2.1 2组一般资料比较 入组时纳入2 381人，随访丢失263人，其中87人拒绝进一步参与，176人搬离原住所，随访结束时共2 118人被纳入基线分析，其中阿司匹林组共1 015人，非阿司匹林组共1 103人，平均年龄71.7岁，男1 083人(51.1%)，女1 035人(49.2%)。在2 118名研究对象中，5年随访结束时，阿司匹林组381人、非阿司匹林组491人发生缺血性脑卒中。在血管危险因素中，血脂异常(39.8%)、高血压(31.2%)和2型糖尿病(27.8%)是最常见的疾病。在基线特征方面，阿司匹林组与非阿司匹林组差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 阿司匹林组与非阿司匹林组的基线特征[n；百分率(%)]

2.2 阿司匹林组与非阿司匹林组的主要及次要结果 阿司匹林组381人、非阿司匹林组491人发生了缺血性脑卒中，主要结果急性脑梗死和TIA在阿司匹林组与非阿司匹林组之间差异有统计学意义(急性脑梗死：调整后HR=0.879，95%CI：0.763～0.977，P<0.05； TIA：调整后HR=0.862，95%CI：0.781～0.958，P<0.05)。次要结果中，心绞痛(调整后HR=0.924，95%CI，0.786～0.992，P<0.05)、心肌梗死(调整后HR=0.728，95%CI：0.612～0.969，P<0.05)在2组之间差异有统计学意义；心血管死亡(调整后HR=0.976，95%CI：0.718～1.474，P>0.05)、全因死亡(调整后HR=1.043，95%CI:0.806～1.346，P>0.05)在2组差异无统计学意义。在服用阿司匹林组与未服用阿司匹林组间比较，30 d NIHSS评分、90 d mRS评分差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 阿司匹林组与非阿司匹林组的主要及次要结果

2.3 根据阿司匹林使用时间进行缺血性脑卒中事件亚组分析 在阿司匹林组与非阿司匹林组中，进一步分析了阿司匹林服用时间与缺血性卒中发生的关系。阿司匹林组中服用阿司匹林<13个月、13～24个月、25～36个月和37～48个月者比非阿司匹林组发生缺血性脑卒中的例数显著降低(P<0.05～P<0.01)，而服用阿司匹林49～60个月者与非阿司匹林组发生例数差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 根据阿司匹林使用时间进行缺血性脑卒中事件亚组分析

2.4 安全性分析 阿司匹林组与非阿司匹林组比较，颅内出血、其他部位出血和胃肠道肿瘤发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。但2组在胃肠道出血(4.2% VS 2.4%)和胃肠道不良反应(16.1% VS 8.3%)方面差异有统计学意义(P<0.05)(见表4)。

表4 阿司匹林组与非阿司匹林组安全性结果分析

3 讨论

阿司匹林目前是抗血小板治疗中研究和临床应用最为广泛的抗血小板药物[6]，从众多国际著名研究中可以看出阿司匹林在心脑血管疾病防治中的重要作用。2019年公布的美国心血管病一级预防指南指出，仅推荐以小剂量(75～100 mg/d)用于心血管风险较高且出血风险较低的40～70岁成年人。但值得注意的是，阿司匹林等抗血小板药物在国内外均存在着被广泛应用甚至滥用的问题。在美国，大约有2 900万≥40岁的成年人，没有心血管疾病的症状，通过每天服用阿司匹林作为预防措施，其中超过660万成年人在没有医生的建议下服用阿司匹林[7]。在中国，近20年来，阿司匹林也被广泛应用于缺血性心脑血管疾病的预防，而中国也存在≥50岁没有心血管疾病症状的成年人每天服用阿司匹林的现象。短时间应用阿司匹林在防治脑卒中方面的作用是可以肯定的，但最需要探讨的是长期服用阿司匹林对缺血性脑卒中的有效性和安全性。

2014年，日本初级预防项目(JPPP)是一个多中心、开放标签、随机、平行组实验，共纳入14 464例年龄60岁以上伴有血管危险因素的病人，平均随访5.02年。结果显示，与未服用阿司匹林相比，每日口服低剂量阿司匹林并没有显著降低60岁以上患有动脉粥样硬化危险因素人群非致命性脑卒中、心肌梗死、心血管死亡的风险。但是降低了非致死性心肌梗死和TIA的发生率，同时显著增加了出血风险[8]。2017年，日本的一项随机、开放标签、标准护理对照的关于糖尿病病人阿司匹林一级预防动脉粥样硬化(JPAD)实验，对纳入的2 539例无心血管疾病的2型糖尿病病人进行了长达10年的随访，结果显示低剂量阿司匹林(每天81 mg或100 mg)不影响心血管事件的发生风险;在调整了年龄、性别、血糖控制、肾功能、吸烟状况、高血压和血脂异常多变量Cox比例风险模型后结果相似，并且增加了2型糖尿病病人消化道出血的风险[9]。因为糖尿病病人是心血管事件的高危人群，低剂量阿司匹林治疗可能在预防糖尿病病人和非糖尿病病人心血管事件方面有不同的效果。这可能与糖尿病病人的血小板功能障碍[10]、血小板周转增加或阿司匹林抵抗降低了阿司匹林的疗效有关，但确切的机制目前尚不清楚[11]。增加阿司匹林剂量或每日2次低剂量阿司匹林治疗可能是阿司匹林预防糖尿病病人心血管疾病的治疗选择，但由于缺乏评估此类策略的随机实验数据，这些阿司匹林治疗方案的临床意义仍不确定[12]。然而，2018年在一项糖尿病病人中探讨心血管事件发生的研究中，共纳入15 480例参与者包括糖尿病和非糖尿病，平均随访7.4年，探讨阿司匹林预防脑卒中发生的作用,结果发现，阿司匹林组的严重血管事件发生率明显低于安慰剂组；相比之下，阿司匹林组有4.1%发生了严重出血事件，而安慰剂组有3.2%发生了严重出血事件，大部分出血是胃肠道出血和其他出血。出血的危害在很大程度上抵消了绝对的好处[5]。本研究在使用阿司匹林的所有亚组中观察到现在吸烟与每日饮酒者中心血管事件风险显著增加这一趋势。根据目前的研究结果，生活方式相对健康的阿司匹林使用者发生心脑血管事件的风险较低，这表明患有血管危险饮食的人群，除了使用阿司匹林外，还必须考虑到生活方式的干预，如戒烟戒酒、加强锻炼、增加蔬菜水果的摄入等，以降低这种风险。关于胃肠道肿瘤的发生风险，本研究的结果与先前报道的结果一致，阿司匹林的使用与癌症发病率或死亡率无关[13]。

虽然阿司匹林等抗血小板药物可降低脑缺血事件的早期风险，但其所带来的不良反应也不容忽视，它们的类型和严重程度因使用剂量和持续时间、病人潜在的风险因素而不同。ROQUER等[14]在2005年5月至2015年4月期间对529例原发性脑出血病人进行了长达10年的前瞻性研究，结果表明抗血小板预处理与脑出血的预后和死亡率之间关系密切，而且双重抗血小板治疗更会导致出血风险升高。2018年，LAU等[15]对2个独立的队列开展抗血小板治疗(牛津血管研究/主要为白种人；香港大学/主要是中国人)的前瞻性研究表明，在短暂性脑缺血发作/缺血性脑梗死病人中使用抗血小板治疗1年后脑出血的风险可能超过其获益，而且在中国人中更为明显。QIU等[16]对纳入了37项研究的20 988名参与者进行的荟萃分析表明，抗血小板治疗组脑微出血的发生率高于非抗血小板治疗组，脑出血发生率也高于无脑微出血的参与者。为了进行安全性评估，我们比较了老年病人中使用阿司匹林和未使用阿司匹林的出血风险,结果显示，阿司匹林组的出血性脑卒中发生风险与非阿司匹林组相比发生风险没有增加，与既往的研究报道[5，17-18]结果一致。

本研究存在局限性：第一，阿司匹林组中过去服用阿司匹林者也纳入了研究，即并不是所有研究对象从研究入组登记之日才开始服用阿司匹林。阿司匹林服用半年以上者有42.3%(429人)，服用阿司匹林1年以上者有29.2%(296人)，入组前服用阿司匹林的这段时间没有计入随访研究时间。第二，有18.8%(191人)接受阿司匹林抗血小板治疗呈间断性服药，对停用阿司匹林未超过6个月者也纳入研究结果分析，可能会影响了本项研究的结果。第三，缺血性脑卒中仅分为急性脑梗死和TIA 2组，脑梗死没有进一步分型进行分层研究，需要开展进一步的临床研究。

综上所述，本项研究显示服用阿司匹林能降低缺血性脑卒中的发生率，但长期服用的有效性逐渐降低，并存在增加胃肠道出血等问题。中国长期服用阿司匹林的人口基数大，服药时间长，进一步开展更大规模的临床研究，对于长期服用阿司匹林预防缺血性脑卒中具有重要意义。