蒲公英赛醇保护胃上皮细胞及抗炎作用的研究进展

段惠春 蒲华云

甘肃中医药大学第四附属医院（甘肃宝石花医院）消化科，甘肃兰州 730060

由于社会的发展和饮食的不节制，使大部分年轻人出现睡眠紊乱、不按时休息及进食、精神和工作压力增大，进一步加速神经和精神因素对胃酸分泌的调节，使得胃黏膜上皮细胞损害性疾病的发病率不断增加。正常胃黏膜在机体处于应激状态时会出现损伤，在显微镜下可以见到胃黏膜充血、水肿、出血、坏死，导致形成消化性溃疡。机体在各种应激和刺激状态下，胃黏膜的损害因素增强，屏障保护功能不断降低，最后导致机体防御功能下降，导致发生胃黏膜病变。

目前，各种黏膜膜保护剂和质子泵抑制剂对胃黏膜病变的治疗取得一定的效果，但在治疗过程中常常会伴随各种不良反应的出现，临床中最常见的根除幽门螺杆菌的四联药物治疗中，常使用两种抗生素加抑酸剂，再联用铋剂治疗2 周，抗生素的治疗剂量大，时间长，就像一把双刃剑，在杀死幽门螺杆菌的同时也带来一些其他不良反应问题，从而导致患者的治疗依从性差。因此通过相关文献查询，找到蒲公英这种中药，它的副作用更小，治疗更简便，其抗炎作用能根除幽门螺杆菌，同时对胃黏膜起保护作用。由于蒲公英的药理作用广泛，才能促使对蒲公英这种传统中药的认识不断的深入。蒲公英在我国资源很丰富，用它作为保护胃上皮细胞及抗炎作用的药物具有重要的临床意义。

蒲公英是传统中药中最常见的一种世界性药材，具有广泛药理作用，在消化系统方面包括抗炎、保护胃黏膜、抗氧化和抗肿瘤等作用。早在匈牙利、波兰、德国等国家就有对蒲公英作为药物进行研究的报道。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）也已批准蒲公英及其提取物是一类基本上安全的食物及药物成分。在中国、印度和尼泊尔等国家，蒲公英及其提取物作为抗炎和消化系统的用药得到了长期使用。近年来，据相关研究报道，中药蒲公英中含有多种有效活性成分，其中蒲公英赛醇在抗炎及保护胃上皮细胞方面的研究被广泛关注。本文从不同环节对蒲公英赛醇保护胃上皮细胞的作用及抗炎作用进行系统综述，期待能够为该药的治疗作用提供一定的理论基础。

1 蒲公英赛醇干预信号转导系统的作用

当患者的胃黏膜上皮细胞受到应激或炎症等损伤时，做胃镜时可以在镜下观察到正常的胃黏膜部位出现了黏膜表面凹凸不平、水肿、充血等变化，而且表面附有黏液及白苔等渗出物。这些病变部位取活检后，在病理检查中发现中性粒细胞浸润，它是一种炎症细胞，代表炎症活动的敏感指标之一，这种炎症细胞在组织损伤或病原体的刺激下，能够产生不同的炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factors-α，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，它们能够促进一系列炎症反应的发生。这些细胞因子被认为是在巨噬细胞受到刺激后产生的炎症细胞，它们能够释放或者活化多种炎症信号分子，从而进一步完成它们各自执行的功能，需要通过借助信号通路中信号转导系统来完成这些功能。炎症反应介导的信号通路常见于两种形式，一种是腺嘌呤核糖核苷酸（adenosine monophosphate，AMP）激活的蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）信号转导通路，另一种是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）信号转导通路，它们参与着调节炎症信号通路的作用，它们之间通过各自不同的路径和方法，相互调控，相互影响，构成复杂的网络系统，起到调节细胞信号转导的作用。蒲公英赛醇间接抑制了AMPK 及MAPKs这两种信号转导途径，调控炎症信号通路，具有一定的抗炎作用。因此，本研究认为AMPK 及MAPKs 两种信号通路有望成为治疗各种感染性疾病及胃上皮细胞损伤的新靶点，需要进行进一步的基础实验及临床试验来证明此推断。

1.1 蒲公英赛醇对AMPK 活化的影响

AMPK 即AMP 依赖的蛋白激酶，它是一种重要的激酶，主要对能量的稳态进行调控，同时调节真核生物细胞和有机体的代谢，具有监管细胞输入和输出的能力，使分解代谢增加，合成代谢减少，腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）消耗减少，ATP 合成增加，从而使能量平衡得以维持，维持细胞生理活动的平稳运转。同时，AMPK 参与多种信号传导通路的形成，营养缺乏、缺氧、应激等因素能降低ATP 的浓度水平，使5′-AMP 的浓度增高，而5′-AMP 和AMPK 的γ 亚基相互作用，能够激活AMPK。一些小分子变构激活剂的药物和AMP 仿制药5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核苷酸（5-aminoimidazole-4-carboxylamide nucleotides，AICAR）也能激活AMPK。AICAR 是腺苷的类似物，主要作用是激活AMPK。Pu 等通过建立在乙醇诱导下的胃黏膜上皮细胞（GES-1 细胞）损伤的模型，用AICAR 激活AMPK，然后用蒲公英赛醇干预受损胃黏膜细胞后，细胞周期延长，增强了细胞增殖，说明蒲公英赛醇干预了AMPK 活化过程。

1.2 蒲公英赛醇对MAPKs 活化的影响

MAPKs 的主要作用是将细胞表面的各种信号传导到细胞核的内部，同时它能对细胞的分化和生长起着一定的调节作用，而且参与了细胞炎症反应、环境的应激适应等过程。机体内许多的生理活动都受它们的调控，如炎症反应、细胞凋亡、肿瘤细胞的侵袭和转移等。有相关研究报道，在细胞因子的形成和炎症反应过程中，MAPKs 信号通路起着很大的作用。楚爱景等通过实验大鼠发现，蒲公英赛醇可降低脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导炎症大鼠的一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）和诱导型环氧合酶2（induced cyclooxygenase-2，COX-2）mRNA 表达，从而使MAPKs 的信号通路被抑制，一些促炎细胞因子被抑制，病变过程中炎症因子的水平降低，从而发挥抗炎作用。这也表明蒲公英赛醇能够抑制炎症反应的MAPKs 信号通路，起到抗炎作用。

2 蒲公英赛醇作用于诱导型炎症相关酶类

诱导型炎症相关酶类是一类在正常的组织中表达很少的成分，只有当发生炎症反应时，细胞受到一些炎症因子的刺激，一些酶类在这个过程中被诱导而产生，才能够大量表达。最常见的有两种类型，一种是iNOS，它是一种同工酶。另一类是COX-2，它能生成前列腺素，导致炎症反应。它们是与细菌LPS 刺激相关的最重要的酶类。Lin 等通过建立诱导的大鼠模型发现，iNOS 和COX-2 是诱导炎症发生的必要条件，研究表明，蒲公英赛醇在炎症相关诱导酶类过程中能发挥一定的作用。

2.1 蒲公英赛醇抑制iNOS 的合成

iNOS 与先天免疫密切相关，具有各种抗炎及抗病毒活性。iNOS 基因表达受调控于各种信号途径，在正常情况下很少表达，只有在炎症反应被诱导的条件下，才能产生过量NO 而表达，最后导致级联样炎症反应，进一步引起各种疾病的发生。Zhang 等通过小鼠的腹腔单核巨噬细胞白血病细胞，在进行一些体外实验的时候发现，蒲公英赛醇能够抑制LPS 诱导炎症小鼠刺激单核巨噬细胞对iNOS 的合成，同时其底物的表达不受iNOS 影响。逆转录-聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RTPCR）实验表明，蒲公英赛醇可显著下调通过LPS 诱导的iNOS，这也表明蒲公英赛醇抑制了iNOS 的合成，iNOS 及其产物通过MAPKs、AMPK 等一些信号途径通路，与其他相关炎症介质信号通路，共同形成了炎症网络系统。

2.2 蒲公英赛醇对COX-2 的影响

COX-2 即诱导型环氧合酶，当细胞受到炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平可升高至正常水平的10～80 倍，使炎症部位的前列腺素含量明显的增加，进一步导致组织损伤和炎症反应。因此COX-2 这种诱导型合酶是与炎症反应有一定关联性，它对各种炎症介质和一系列细胞因子能够快速应答，是炎症发生的重要分子之一。COX-2 的催化产物为前列腺素E（prostaglandin E，PGE），通过产生不同的前列腺素发挥促进炎症的作用，COX-2 可在炎症因子的作用下被刺激而激活其表达，从而合成可以介导炎症反应的PGE。Echizen 等在诱导的小鼠胃癌模型中以COX-2/PGE信号通路的方式表达，COX-2 与其催化产物前列腺素有一定相关性，而蒲公英赛醇能够抑制COX-2/PGE炎症通路，抑制炎症微环境，进一步表明了蒲公英赛醇的抗炎作用。

3 蒲公英赛醇调节细胞因子的作用

细胞因子是指由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成并分泌的一类生物活性分子，它们介导免疫细胞之间的信息交换与相互调节，参与免疫应答和炎症反应过程。细胞因子主要在炎症发生的过程被大量的产生，它能够通过直接介导的炎症反应而引起各组织器官的损伤。细胞因子来自不同的组织细胞，以近距离调节为主，具有半衰期短、多效（重叠）性、网络性、拮抗性、时效性、协同性等共同特性，调节复杂的细胞因子网络，参与人体各种病理及生理功能。细胞因子生物学功能的发挥主要通过与细胞表面相应的细胞因子受体结合而作用。近年来，有研究显示，蒲公英赛醇参与一些免疫应答与免疫调节，有助于从分子水平阐明免疫调节的机理，具有非常广阔的应用前景。

3.1 蒲公英赛醇对TNF-α 的作用

TNF-α 是巨噬细胞被LPS 刺激后所产生的一种细胞因子。活化的T 细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）和肥大细胞均能产生TNF-α，它能够进入血液循环，成为细菌抗炎反应的主要调节者之一。此时，TNF-α 成为热原质，引起发热并诱导合成并释放大量急性期蛋白，另外诱导白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）及IL-6 的分泌，并且与它们协同作用，共同促进细胞免疫和体液免疫应答。Khanra 等通过建立大鼠急性炎症致右足肿胀模型发现，蒲公英赛醇可以上调IL-1、IL-6、IL-12 和TNF-α 水平，通过抑制NF-κB信号通路使COX-2 和iNOS 表达显著下调，说明蒲公英赛醇可能通过上调TNF-α 水平而减轻急性炎症反应。

3.2 蒲公英赛醇对IL-6 的影响

IL-6 是一种多肽，由多种细胞所产生如单核/巨噬细胞、活化的T 和B 细胞、上皮细胞、内皮细胞等。参与炎症反应和发热反应，诱导急性期反应分子，IL-6能够调节机体的免疫应答，并参与产生急性期炎症反应，从而使机体在抗感染的免疫反应中发挥一系列重要的作用。IL-6 在全身炎症反应过程中扮演重要角色，在炎症的初期就能被大量表达，进一步削弱中性粒细胞的吞噬能力，从而损害了机体组织细胞，释放体内的大量炎症因子，从而加速炎症反应。Zhang 等通过建立小鼠试验模型发现，蒲公英赛醇能够抑制被细菌LPS 激活的单核巨噬细胞生成IL-6、IL-lβ，且与它的剂量有一定的依赖性。从而说明蒲公英赛醇能抑制IL-6 生成而减轻炎症反应。

4 蒲公英赛醇抑制胃酸的作用

胃酸的分泌受到机体神经和体液两种因素的综合调节，它的主要成分是盐酸，由胃黏膜上的壁细胞受到刺激时分泌。精神方面的负担过大，或者是压力过大、长期疲劳等一些因素也会造成胃酸分泌过多。由于现代化快节奏生活，使人们的饮食和睡眠的不规律，导致胃酸增多引起的消化系统疾病逐渐增加。尤春来等通过实验研究表明，用pH 值为4 的盐酸对麻醉大鼠的胃进行灌流后发现，蒲公英赛醇能显著抑制胃酸增多，主要对五肽胃泌素、组胺及对氨甲酰胆碱所刺激引起的胃酸增多有作用，通过实验说明蒲公英赛醇能治疗胃酸增多所致胃溃疡。You 等研究发现，蒲公英赛醇能够修复由无水乙醇所致的大鼠胃黏膜损伤，具有良好的作用，这也说明蒲公英赛醇对实验动物所致的胃溃疡及胃黏膜损伤模型有治疗作用，能够抑制胃酸的增多。

5 蒲公英赛醇对胃幽门螺杆菌的作用

幽门螺杆菌感染是幽门螺杆菌从口腔进入人体后特异地定植于胃上皮，产生各种酶及其代谢产物损伤胃黏膜所致的一种疾病。不同国家、地区的幽门螺杆菌感染率不同，幽门螺杆菌的平均感染率在50%左右，随着幽门螺杆菌感染的病情进展，可并发消化性溃疡，甚至胃恶性肿瘤。据相关统计显示，消化性溃疡的总发病率为6%～10%，青壮年居多，老年患者并非少见，患者的数量非常庞大。因此，寻找一种副作用少而作用强的纯中药杀灭胃幽门螺杆菌和保护胃黏膜，具有重要的经济和社会效益。Jeon 等采用单核细胞粘附和蛋白印迹分析方法，检测内皮细胞的抗炎作用，认为蒲公英赛醇具有一定的抗炎作用。田华等通过大鼠建立幽门螺杆菌相关性胃炎模型，给予蒲公英灌胃，监测大鼠胃组织中促炎细胞因子含量降低，iNOS、COX-2、ph-细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 蛋白表达水平增高，说明蒲公英赛醇可通过抑制丝裂原活化蛋白激 酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/ERK信号通路，从而使得幽门螺杆菌感染胃炎的大鼠胃黏膜炎症反应减轻，进一步起到保护胃黏膜的作用。李东明通过临床观察认为，蒲公英联合奥美拉唑治疗幽门螺杆菌阳性胃炎患者与甲硝唑、阿莫西林联合抗幽门螺杆菌的效果相似，说明蒲公英赛醇对幽门螺杆菌有一定的治疗作用。

6 蒲公英赛醇的胃肠保护作用

蒲公英植物体中含有蒲公英赛醇等多种活性成分，具有消肿散结、清热解毒和疏通气机的效能，对于各种类型胃脘痛的患者，都能够起到消炎止痛，清热润胃，具有保护胃肠的作用。华扬通过多年临床观察报道，给予患者口服蒲公英粥，能够治疗各种慢性胃炎，而且疗效比较显著。段蓬勃在临床中通过对232 例胃脘痛患者的治疗对比观察发现，使用蒲公英赛醇治疗的患者，其治愈率显著高于未使用蒲公英赛醇治疗的患者，由此认为蒲公英赛醇具有治疗胃脘痛的效果。王芝华通过研究无水乙醇损伤的大鼠胃黏膜，给予蒲公英胶囊口服后，病理提示胃溃疡面积减少，炎症程度减轻，发现蒲公英赛醇对其胃黏膜损伤有修复作用，说明其具有保护胃肠的作用。

综上所述，蒲公英赛醇作为一种传统的中药，其保护胃上皮细胞的作用和抗炎作用是多方面机制共同作用的结果。本文从不同环节对其保护胃上皮细胞作用、抗幽门螺杆菌作用及抗炎作用进行阐述，但仍有一些作用机制可能存在一定的问题，需要后续进行进一步阐明和研究，以便进一步了解蒲公英赛醇的药物作用。