分化型甲状腺癌术后碘-131清除残余甲状腺组织安全性分析

邓俊华 曾田雨 秦永章 吕维名

赣南医学院第一附属医院内分泌科，江西赣州 341000

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的病理分型为乳头状癌和滤泡状癌，是内分泌系统中最常见的肿瘤，据国家癌症中心调查显示，2019年我国甲状腺癌的总发生率在恶性肿瘤中排第七位，在女性群体疾病中排第四位，与2017年的调查数据相比存在明显上升的趋势。 近三十年来， 甲状腺癌发病率包括我国在内的全球多个国家和地区呈现持续快速上涨的态势，2020年全球新发甲状腺癌病例约为58 万例，发病率在所有癌症中列第11 位，预计2030年前后甲状腺癌将成为发病率位列第四的常见癌症。 随着超声和细针活检的普及，甲状腺癌检出率和发生率增加。 据统计数据显示， 我国每年甲状腺癌病死率和发病率占全球的15.6%和13.8%，其中乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）占分化型甲状腺癌的90%，一般预后良好，患者长期存活率高达90%以上。 目前碘-131（iodine-131，I）治疗已成为分化型甲状腺癌主要治疗方法之一， 但是其物理衰变产生的电离辐射对患者及公众产生了电离损伤， 临床医生应对其危害有充分的认识。 本文就I 清除残余甲状腺组织治疗对患者的造血系统、生殖系统、继发肿瘤和公众辐射安全作一简要阐述。

1 对造血系统的影响

I 治疗分化型甲状腺癌对造血系统引起较为严重的并发症，如骨髓抑制等，其影响因素包括治疗剂量、治疗次数、治疗间隔时间、累计治疗剂量等。 2009年美国甲状腺学会发布的“甲状腺结节及分化型甲状腺癌处置指南”明确指出，I 治疗DTC，患者血液吸收剂量应不超过2.0 Gy。 也就是说，控制血液吸收剂量在2.0 Gy 以下来确定I 治疗DTC 的活度（也称为Benus 法）是不会引起严重的骨髓抑制的。 即根据外周血液吸收剂量不超过2.0 Gy 来确定患者的最大耐受活度（maximal tolerable activity，MTA），Benus 法确定的I 用量称为MTA。 四川大学华西医院核医学科刘斌等根据Benus 法确定的I 治疗活度在2.59～24.20 GBq（70～654 mCi），平均11.4 GBq（308 mCi）。目前， 我国对DTC 的术后清除残余甲状腺组织治疗中推荐给予I 的活度为3.70 GBq（100 mCi），远低于Benus 法的均值11.4 GBq（308 mCi）。Lassmann 等报道，甲状腺癌患者清除残余甲状腺组织治疗时给予3.70 GBq（100 mCi）的I，血液的吸收剂量约（32±7）cGy～（47±10）cGy。 王秋等观察了69 例DTC 术后I 治疗（平均人均剂量803.6 mCi）患者的临床情况，虽然少数患者血液中白细胞、红细胞或淋巴细胞数量低于正常，但对所有患者治疗前后血液分析相关结果的统计学分析表明：血液中白细胞、血小板及淋巴细胞数量均下降，但均值仍在正常范围内；红细胞治疗前后无明显下降，且均未发现明显的不良反应。罗全勇等将102 例DTC 患者分三组，分别给予I 50、100、200 mCi 一次口服治疗，观察患者外周血淋巴细胞亚群的变化。研究发现NK 细胞和B 细胞百分比在治疗后7 d 和1 个月均显著下降，但均未出现与免疫抑制相关的临床症状和体征，且在治疗后的3 个月中观察到外周血淋巴细胞亚群百分比与治疗前相比均无显著变化。王建涛等对31 例青少年DTC 患者接受I治疗后（2.96～11.10 GBq）对外周血的分析，得出I治疗青少年DTC 对外周血有一过性影响。李慧等对64 例DTC 患者按I 治疗剂量分为大剂量组（3.70～5.55 GBq，24 例）和小剂量组（1.11 GBq，40 例）治疗后外周血细胞分析，得出I 治疗后DTC 患者近期外周血中白细胞（white blood cell，WBC）、中性粒细胞（neutrophil，NEUT）先升高后降低，大剂量组I 治疗后淋巴细胞（lymphocyte，LY）呈下降趋势，但均在正常范围。尚毓等对70 例老年甲状腺癌患者术后I 治疗对白细胞的影响进行研究， 得出放射性I 治疗短时间内会对老年甲状腺癌患者白细胞水平产生一定程度的影响，表现为粒细胞水平上升与淋巴细胞水平下降，但是随着治疗时间的推移，患者的白细胞等各项指标水平会逐渐恢复正常。 因此，I 内照射的免疫抑制作用是暂时的和可逆的。 目前国内尚未见I 治疗DTC 后患者因骨髓抑制而死亡的报道。 这说明分化型甲状腺癌术后清除残余甲状腺组织治疗推荐使用I 的活度（30～100 mCi）对成人、老年人及青少年血液系统的影响尚不会引起严重的骨髓抑制。

2 对生殖系统的影响

放射学界长期研究追踪辐射对机体的损伤。我国放射性性腺疾病诊断标准CBZ107-2002 中提出，急性照射后放射性不育症的剂量阈值睾丸为0.15 Gy（暂时性不育）和大于3.5 Gy（永久性不育），卵巢为0.65 Gy（暂时性不孕）和2.5～6.0 Gy（永久性不孕）。对性腺的辐射剂量测量难度较大，国内在这方面的研究报告相对较少。Hyers 等报道了男性患者接受3.0、5.5 和9.2G BqI 治疗后性腺的吸收剂量分别为6.4、14.1 和21.2 cGy。由此得出，I 对DTC 清除残余甲状腺组织治疗的剂量为3.7 GBq（100 mGi）时，对男性患者的性腺造成了损伤， 但损伤范围低于暂时性不育（0.15 Gy）的阈值且损伤是可逆的。 卵巢组织对电离辐射也高度敏感， 但这种敏感性是低于睾丸的，Garsi 等的研究中对甲状腺功能正常的患者给予了3.7 GBq（100 mGi）的I 治疗，卵巢吸收剂量为14 cGy，清除残余甲状腺组织治疗中，患者TSH 值大于30 mU/L，对于甲状腺功能减退患者，其肾清除率减低，卵巢吸收剂量增加至3 倍。 由此计算的卵巢吸收剂量也低于暂时性不育（0.65 Gy）的阈值。 但这并不是说I 清除残余甲状腺组织治疗对卵巢无损伤，Sioka 等进行了一项回顾性对照试验，分析了45 例接受3.7 GBq（100 mGi）I 治疗的DTC 女性患者，结果发现31.1%的患者出现月经不调，表现为月经推迟和（或）月经量减少。 Vini 等进行了回顾性非对照性研究， 分析了496 例接受3～59 GBqI 治疗的女性DTC 患者，结果显示8%出现短暂性闭经，12%出现月经不调。 van Velsen 等研究显示，I 对血清抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）的影响与年龄相关，年龄小于35 岁患者AMH 下降幅度较小。 有研究纳入了56例在儿童期DTC 术后行I 治疗的女性幸存者，平均随访时间为15.4年，I 中位累积剂量为7.4 GBq，25 例累计怀孕次数64 次，活产45次，55 例患者未发生卵巢早衰。 这表明，I 治疗对长期生育及卵巢储备无显著影响。I 可导致睾丸功能的一过性损伤，表现为血清卵泡刺激素和黄体生成素升高、精子数量和活力降低， 这些损伤作用与累积服用I的活度相关，I 对卵巢功能的一过性损伤表现为月经推迟、经量减少和短暂性闭经，这些损伤多数在1年内恢复正常， 长期损伤仅表现为绝经时间的轻度提前。 现有的临床研究并未发现I 可引发男性DTC患者的永久性不育，I 治疗1年后，女性DTC 患者的受孕能力及妊娠效果并不会因既往接受过I 治疗而受到影响。 杨凡慧等对120 例行多学科联合治疗（手术联合I 治疗及甲状腺激素替代抑制）的DTC患者进行了15年的随访研究，其中治疗1年后有31例患者育有后代，共计42 名儿童，男25 名，女17名，智力及发育均未见异常。由此看出，分化型甲状腺癌术后清除残余甲状腺组织治疗推荐活度3.7 GBq（100 mGi）虽然对女性的生殖系统造成了损伤，但没有引起暂时性不育及永久性不育。

3 对继发第二肿瘤的影响

目前公认的是高剂量电离辐射致癌，而小剂量电离辐射的致癌效应暂时还没有定论。 在2000年，UNSCEAR（United Nations Committee on atomic Radiation Effects，UNSCEAR）报告小剂量和小剂量率的定义为：根据细胞培养辐射生物效应实验结果，低于20 mGy的为小剂量；根据人类流行病学研究结果，低于0.2 Gy为小剂量；小于0.1 mGy/min 剂量率为低剂量率。 在目前的科学数据下， 把辐射剂量控制在小剂量范围内，是辐射防护的理论依据。而2009年美国甲状腺学会发布的“甲状腺结节及分化型甲状腺癌处置指南”明确指出：I 治疗DTC，患者血液吸收剂量应不超过2 Gy。 根据这个概念，甲状腺癌患者术后I 清除残余甲状腺组织治疗的推荐剂量（30～100 mCi），患者吸收的辐射剂量要超过小剂量的范围，也就是说DTC的术后I 清除残余甲状腺组织治疗存在辐射致癌的风险。在前面我们论述了I 血液系统的安全，治疗活度的I 对血液而系统的影响主要表现在白细胞及淋巴细胞的一过性改变。 自俄罗斯切尔诺贝利事故后，科学界一直在探索辐射与恶性肿瘤之间的关系，尤其是I 在致白血病的关系；Yu 等进行了一项纳入16 502 人的荟萃分析研究，其中接受I 治疗的患者第二原发肿瘤（the second primary tumor，SPM）发生率仅轻微升高，增加1.19（95%CI：1.04～1.36），但白血病发病率增加明显，增加2.5（95%CI：1.13～5.53，P=0.024）。而近期有韩国学者通过研究211 360 例DTC 术后患者，其平均随访时间877 天，提出了I 治疗DTC 后白血病的发生率是极其罕见的，只有在单次治疗剂量为较大剂量组（3.74～5.55 GBq）或大剂量（＞5.55 GBq）下，治疗组白血病发生的比例与非治疗组相比才有所增加（RR=3.1 和2.1，P＜0.001）。这与文章前面I 治疗对血液系统的影响的论述是相符的。 可以看出，在清除残余甲状腺组织治疗（30～100 mCi）的活度选择中，暂未发现可继发白血病的影响。 陈可婧等报道了1 例甲状腺转移癌I 治疗后并发肺癌的病例，该患者自20 岁发现甲状腺肿物并行手术治疗后反复多次行口服I 治疗， 于1950年始， 半年内口服I 14 800 MBq，1970年1月给予I 1850 MBq，长期随访，1991年体检时发现左肺下阴影（病理诊断为原发肺腺鳞癌），为治疗32年后患肺部肿瘤。 Horness 等远期随访了36 例甲状腺癌I 治疗的患者，其中1 例在治愈后9年发现肝细胞癌。 余永莉等对566 例DTC 术后患者生存率进行分析， 结果发现DTC 术后联合I 及甲状腺激素替代治疗治疗组的无复发生存率、无进展生存率和无疾病生存率明显高于手术联合甲状腺激素替代治疗治疗组（χ＞3.84，P＜0.05）。碘[I]化钠口服溶液经胃肠道吸收， 再经泌尿系统排泄；因此消化系统及泌尿系统与I 在体内接触的时间最长， 但并未发现I 清除残余甲状腺组织治疗患者的胃肠道及泌尿道肿瘤患病率升高。另有研究中共确诊130 例SPM， 其中接受I 治疗组发病比例为108/1570（6.9%），未接受I 治疗组为22／461 例（4.8%），两组发病率差异无统计学意义。 分化型甲状腺癌术后的生存周期长，研究观察周期长，但继发第二恶性肿瘤的相关性目前证据不充分。 可以看出I 治疗可明显提高患者无复发生存率、无进展生存率和无疾病生存率。I 治疗DTC 在电离辐射方面存在继发肿瘤风险，但其生存率明显高于未接受I 治疗的患者，且接受I 治疗的患者发生继发肿瘤的时间较长。 对具有摄碘功能的甲状腺组织及甲状腺转移癌预后良好。

4 对公众人员的辐射安全的影响

患者服I 后，就成了移动的外照射源，其体内的I 发出β 射线和γ 射线， 大部分γ 射线穿透人体作用于周围环境形成γ 照射，β 射线则与人体发生韧致辐射作用产生X 线外照射。 我国《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》GB18871—2002 规定，对射线工作人员规定连续5年的年平均有效剂量不超过20 mSv（2 rem），任何一年不超过50 mSv（5 rem）；公众中有关关键人群组的成员受到的平均剂量估计值不超过下述限值：①年有效剂量1 mSv（0.1 rem）。②特殊情况下，如果5 个连续年的年平均剂量不超过1 mSv（0.1 rem），则某一年份的有效剂量可提高到5 mSv（0.5rem）。 贾强等对46 例DTC 术后I 治疗患者（I＞100 mCi）进行辐射剂量率的研究，计算出γ辐射仪测得的病房内距离患者1 m 处γ 辐射剂量率水平最大为21.71 μSv/h，最小为6.29 uSv/h，平均为11.12 uSv/h，由此计算出医务人员与DTC 术后I 治疗患者的接触时间分别为每天3.8 h。 Monsieurs 等对不同公众人群与不同疾病患者接触所受的年剂量当量估算：当服I 活度分别为185 MBq（5 mCi）、370 MBq（10 mCi）、550 MBq（15 mCi），配偶和伴侣所受的年剂量当量分别为2.1、4.0、5.6 mSv；成人家属所受的年剂量当量分别为1.3、2.5、3.6 mSv；工作同事所受的年剂量当量分别为1.5、2.9、4.1 mSv。DTC 清除残余甲状腺组织治疗患者当服I 活度为3700 MBq（100 mCi）时，按服I 第3 天出院后开始计算，公众人群与出院后的患者接触时，配偶和伴侣所受的年剂量当量为30.3 mSv； 成人家属所受的年剂量当量为3.7 mSv；工作同事所受的年剂量当量为4.5 mSv。DTC转移灶患者当服I 活度为7400 MBq（200 mCi）时，按服I 第4 天出院后开始计算，公众人群与出院后的患者接触时， 配偶和伴侣所受的年剂量当量为43.3 mSv；成人家属所受的年剂量当量为4.7 mSv；工作同事所受的年剂量当量为5.4 mSv。 由此可知，公众人群在没有采取防护措施，与I 治疗后的患者自由接触后，受照年剂量当量均将超过1mSv。I 治疗分化型甲状腺癌指南（2021 版）对此制定出明确的辐射防护指导意见：DTC 术后清除残余甲状腺组织治疗患者服I 3700 MBq（100 mCi）时，分睡限制期为20 d，不上班7 d。

5 总结

DTC 术后I 清除残余甲状腺组织治疗的临床价值已得到广泛的认可，大剂量的I 对人体的各系统存在不同程度的损伤，在治疗剂量内，对患者的影响主要表现在血液系统和生殖系统， 以及第二肿瘤的发生。 综上可知，其影响表现为一过性的并呈现可逆性，对患者未造成远期不可逆的伤害。 在对公众产生的电离辐射，主要集中在口服I 的前3 d，因此，在患者口服I 后，为保障公众免遭不必要的电离辐射，患者应遵从医院隔离制度。 DTC 术后I 清除残留甲状腺组织治疗， 其远期效应还需更长时间的随访研究来发现和证实，为临床提供充分可靠的证据。核医学医师在对患者治疗的过程中， 要充分掌握循证医学证据，科学对待治疗过程中的利与弊，最大程度地保护患者和公众的辐射安全， 并使患者获得最大的利益。