妊娠高血压综合征的治疗及用药安全性的研究进展

何 心 支 娟

南京医科大学附属妇产医院 南京市妇幼保健院临床药学科，江苏南京 210004

妊娠高血压综合征（hypertensive disorders during pregnancy，HDP）是妊娠与血压（blood pressure，BP）升高并存的一组疾病，发病率为5%～10%。 该组疾病包括妊娠高血压、子痫前期-子痫、妊娠合并慢性高血压以及慢性高血压合并子痫前期，是产科常见的并发症，严重威胁母婴健康和安全，也是孕产妇和围生儿死亡的重要原因之一，尤其子痫前期-子痫是导致孕产妇及围生儿病死率升高的主要原因之一。妊娠期是女性的一个特殊生理时期， 由于胎儿在母体里发育成长，子宫、胎盘逐渐增大，母体的内分泌系统会发生改变， 代谢、 血容量和心肌氧耗量也会增加， 母体的心血管系统无法耐受沉重的负担以致心血管疾病。 从而在妊娠期间的治疗不但要考虑母体心血管系统的治疗效果和预后， 还要兼顾胎儿的安全， 目前有些抗高血压药物认为是安全的并在产科中普遍使用， 而某些其他药物因其致畸或对胎儿有毒性作用而禁忌使用，因此抗高血压药物的安全性是HDP 治疗的首要问题。 本文对常用抗高血压药物、药物治疗的注意事项及其对母亲、胎儿和哺乳期的影响作一介绍。

1 HDP 患者的治疗

1.1 降压治疗的总体原则

HDP 的治疗取决于BP 的水平、胎龄，以及相关孕母和胎儿危险因素的存在，同时需要考虑到对孕母和胎儿的影响。治疗的目的主要是为了降低产妇和胎儿与高血压相关的发病率和死亡率，以及尽量延长孕龄，让胎儿在分娩前有更多的时间发育成熟。然而由于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的规模有限，相关信息主要来源于meta 分析及管理数据库， 因此HDP 的药物治疗仍存在研究的不足和争议。此外，推荐一种药物优于另一种药物的数据非常有限，而且认为不同种类的药物都存在其不同的潜在毒性。 因此目前妊娠期降压药应根据患者的种族、现有的治疗、药物的有效性和安全性、临床医生的经验和对药物的熟悉程度进行选择。另一方面，降压治疗的过程力求平稳， 控制BP 不可波动过大，力求维持较稳定的目标血压；在出现严重高血压或发生器官损害如急性左心室功能衰竭时，需要紧急降压到目标血压范围，注意降压幅度不能太大，以平均动脉压 （mean arterial pressure，MAP） 的10%～25%为宜，24～48 h 达到稳定。

1.2 妊娠期轻中度高血压的药物治疗

目前妊娠期轻中度高血压[140～159/90～109 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]以及无终末器官损害高血压的治疗仍存在争议，临床指南对何时开始降压治疗、最佳降压靶点以及推荐的治疗药物尚未达成一致。2018年欧洲心脏病学会相关指南建议对所有BP 持续升高≥150/95 mmHg 和BP≥140/90 mmHg 的妊娠期高血压妇女（有或无蛋白尿）均开始抗高血压治疗。而2020 美国妇产科医师学会相关指南建议对轻度妊娠期高血压或没有终末器官损害的子痫前期患者不必使用抗高血压药物治疗。 2020 中华医学会妇产科学会相关指南提出收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥160 mmHg 和 （或） 舒张压 （diastolic blood pressure，DBP）≥110 mmHg 的高血压孕妇应进行降压治疗，SBP≥140 mmHg 和 （或）DBP≥90 mmHg 的高血压孕妇建议降压治疗。甲基多巴、拉贝洛尔和硝苯地平是许多指南推荐首选的药物。

对于妊娠期轻中度高血压不推荐降压治疗的原因主要有以下几个方面：①由于妊娠初期BP 会出现生理性的下降，对于既往无严重高血压病史、肾功能正常的孕妇出现心血管并发症风险较低。 ②胎儿灌注依赖于适当的孕母血压，降低血压可能会危及子宫胎盘灌注，增加发生子痫前期、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）和低出生体重儿的风险。 ③虽然对妊娠期轻中度高血压的治疗能够减少向重度高血压的进展，但治疗并不能改善孕产妇和围产期的不良结局，也不能预防在妊娠后期发生子痫前期。 因此，目前证据尚不清楚妊娠期轻中度高血压是否应进行降压治疗， 可密切监测孕妇及胎儿的临床表现，根据临床指标的变化及临床医生的经验个体化考虑是否进行降压治疗。

1.3 妊娠期重度高血压的治疗

大多数指南将妊娠期重度高血压定义为SBP/DBP≥160/110 mmHg，妊娠期重度高血压的降压目标是在几分钟至几小时内将BP 降低至160/105 mmHg，随后将BP 稳步降至并维持在140～150/90～100 mmHg，防止孕母长期暴露于严重的收缩期高血压导致脑血管自动调节功能的丧失从而避免发生中风和其他器官的损伤。 目前没有证据表明将BP 降至“正常”范围（＜140/90 mmHg）会带来额外的益处，同时若将BP 快速降低超过MAP 的25%以上反而会导致孕母终末器官灌注不足、影响胎盘灌注和胎儿生长。 因此对于重度高血压的降压治疗应遵循 “降压不要太快，不要过多”的原则。硫酸镁静脉用药是预防和治疗妊娠期和/或产后具有严重症状的妊娠高血压、 子痫前期产妇的癫痫发作以及子痫的首选药物。 对于妊娠期急性重症高血压患者应及时进行硫酸镁静脉用药，它能够降低子痫发生的风险以及产妇的发病率和死亡率而不会对胎儿产生有害的影响，但硫酸镁不应作为降压药进行使用。 大多数指南建议使用拉贝洛尔、甲基多巴或硝苯地平进行降压治疗。 这些药物使用时不需要心脏监测，不会减少子宫胎盘血流量，如有需要可以静脉和口服药物联合使用。

2 抗高血压治疗药物及其对母婴的影响

2.1 钙离子通道阻滞剂

妊娠期使用钙离子通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）类药物被认为是安全的，而且在妊娠初期使用也不是致畸的主要风险。硝苯地平是妊娠期最常用和研究最多的CCB 类药物，大部分指南均推荐短效硝苯地平作为高血压急症的一线治疗，特 别是在无法获得静脉途径或尚未开放时。硝苯地平缓释制剂对胎儿及子宫胎盘血管影响很小，在严重高血压急症控制中与拉贝洛尔或肼屈嗪静脉使用一样有效，同时对孕产妇和围生期结局的影响与这些药物一致。而在动物模型中地尔硫卓会引起骨骼异常，地尔硫卓和维拉帕米均会导致胎儿生长发育迟缓、低血压和心动过缓，因此不推荐它们用于HDP 的治疗。

2.2 β 受体阻滞剂

β 受体阻滞剂被广泛研究，妊娠期间使用目前没有明显的致畸性证据，理论上来说β 受体阻滞剂可能会减少胎盘灌注，导致胎儿生长受限和低出生体重儿的发生。然而大多数研究否定了这些风险，其中研究最广泛的是拉贝洛尔。 拉贝洛尔是在HDP 治疗中应用最广泛的药物之一， 为非选择性β 受体阻断剂，具有α 和β 受体阻断活性。 有研究报道拉贝洛尔不会改变子宫胎盘血流，在妊娠期间使用是安全的，大多数指南也均推荐拉贝洛尔作为治疗HDP 的一线药 物。 一 项meta 分 析（纳 入19 项RCTs，包 括1282 例患者） 结果也显示β 受体阻滞剂比甲基多巴似乎更能够降低严重高血压的风险，但对子痫前期发生风险没有明显的差异。 但阿替洛尔能够透过胎盘对子宫胎盘血流动力学产生不良影响从而导致低出生体重、早产、SGA、新生儿低血糖以及心动过缓，因此在妊娠期间不推荐使用。

2.3 中枢α2 受体激动剂

甲基多巴和可乐定能够刺激脑干α受体从而减少中枢交感神经的输出， 其中甲基多巴早在1963年首次用于产科，由于其安全性和有效性至今仍在广泛使用。 甲基多巴能够在6～8 h 内逐步控制BP 而不影响子宫胎盘和胎儿的血流动力学或产生致畸作用从而广泛用于HDP 的治疗。 但与β 受体阻滞剂相比，甲基多巴可能会增加子痫前期以及早产的发生风险，同时妊娠中晚期暴露于甲基多巴或可乐定可能会增加SGA 的风险，但不会增加围生儿的死亡率。 此外甲基多巴和可乐定会引起新生儿低血压和产妇抑郁，产后第二天以后应避免使用。

2.4 肼屈嗪

与妊娠高血压相比，肼屈嗪对子痫前期的降压作用更为明显，但也会导致胎儿窘迫的发生风险增加。妊娠早期使用肼屈嗪可能与发生尿道下裂相关，妊娠晚期使用可能与新生儿血小板减少、产妇或新生儿红斑狼疮样综合征之间存在关联。 因此基于药物安全性的考虑， 肼屈嗪已不再是HDP 患者急性治疗的首选药物， 但当其他一线治疗方法不能充分控制血压，尤其是高血压的症状对孕母或胎儿产生严重风险时仍然可以使用。

2.5 α 受体阻滞剂

酚妥拉明为非选择性α和α肾上腺素能受体阻滞剂，中华医学会妇产科学会相关指南提及酚妥拉明静脉用于HDP 的治疗。乌拉地尔具有中枢和外周双重作用机制，在外周可阻断突触后α受体，在中枢通过兴奋5-羟色胺1A 受体调整循环中枢的活性，防止因交感反射引起的血压升高及心率加快。ESC 相关指南推荐其用于妊娠期重度高血压及高血压危象的治疗。 哌唑嗪是选择性突触后α受体阻滞剂，不推荐用于HDP 的治疗， 而有部分指南推荐其作为妊娠期轻中度高血压的二线治疗。

2.6 硝酸甘油

硝酸甘油作用于氧化亚氮合酶，可同时扩张动脉和静脉，降低前后负荷，主要用于子痫前期合并肺水肿和/或冠状动脉疾病时的治疗。 静脉输注硝酸甘油与口服硝苯地平同样有效。

2.7 硝普钠

硝普钠为强效血管扩张剂，能够产生非常迅速和强有力的动脉和静脉血管扩张作用，但其通过生物转化可以产生氰化物及硫氰酸盐而对胎儿有毒性作用，不宜在妊娠期使用，仅在其他药物治疗都无法控制的妊娠期严重子痫前期或高血压急症合并左心室衰竭和难治性肺水肿情况下方可考虑使用，同时需要在动脉血压监测下使用。 尽可能地减少使用时间以降低对胎儿的毒性作用，产前应用时间不宜超过4 h，分娩期或产后血压过高，应用其他降压药效果不佳时方可考虑使用。

2.8 利尿剂

噻嗪类和髓袢利尿剂能够透过胎盘但对胎儿无致畸作用，但该类药物会引起产妇血容量减少、羊水过少、血小板减少、低血糖以及电解质紊乱等不良反应。 而产妇在子痫前期或哺乳期本身已经存在血容量减少的情况， 利尿剂的使用会导致血容量的过度减少从而产生羊水减少以及乳汁减少甚至抑制泌乳，因此妊娠期间不推荐使用此类药物。

2.9 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）类药物具有胎儿毒性， 妊娠期使用ACEI 或ARB 类药物与流产、死胎、先天性心血管疾病（包括房室间隔缺损、肺动脉狭窄等）、中枢神经系统异常（包括脑积水等）、肌肉骨骼畸形（包括多指趾等）、胃肠畸形（包括幽门狭窄、肠闭锁）和肾脏异常（包括肾小管发育异常、肾衰竭伴少尿/无尿等）有关。 因此，妊娠后应立即停止使用ACEI或ARB 类药物， 计划怀孕的女性ACEI 或ARB 类药物应调整为其他合适的抗高血压药物。

3 母乳喂养与抗高血压药物

哺乳期母亲服用的大多数抗高血压药物都可以被排泄到乳汁中而被新生儿吸收，但其药物水平远远低于母亲的血浆药物浓度，除外普萘洛尔和硝苯地平，因其乳汁浓度与母体的血药浓度相似。但硝苯地平和拉贝洛尔对母乳喂养的新生儿几乎没有影响，而阿替洛尔和美托洛尔在乳汁中能够达到较高的药物浓度，对新生儿有潜在的不良影响，因此这两种药物应避免使用。某些ACEI 类药物如卡托普利、依那普利以及喹那普利可以在母乳喂养期间安全使用。甲基多巴和可乐定会产生或加重抑郁，而利尿剂有可能减少甚至抑制泌乳，因此这两类药物在哺乳期间不推荐使用。

4 展望

随着我国生育政策的调整，HDP 的群体会越来越多，HDP 不仅关乎母婴安危，还与母子两代远期心血管病风险密切相关，应引起广泛重视。 首先需要进一步的研究以更好地了解其病理生理机制，这是确定有效的预防策略和新的治疗靶点的第一步，从而可能改善孕产妇和胎儿的结局并在以后的生活中降低患心脑血管疾病的风险。其次迫切需要高质量的随机对照试验来确定何时启用抗高血压治疗、 理想靶标BP范围、各种抗高血压药物的有效性和安全性以及最有效和最安全的药物组合， 以改善HDP 患者远期母婴的结局。