糖尿病与乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者短期预后的关系

2022-11-03马元吉杜凌遥白浪唐红

国际流行病学传染病学杂志 2022年5期

马元吉杜凌遥白浪唐红

四川大学华西医院感染性疾病中心，成都 610041

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上出现的严重急性肝功能异常，其病情进展快，病死率高[1-2]。部分ACLF患者合并其他慢性疾病，可能对患者诊治及预后造成影响[3]。我国是世界上糖尿病患者最多的国家，2020年中国居民营养与慢性病状况报告数据显示，我国成人糖尿病患病率为11.9%，患者人数高达1.25亿[4]，其不仅增加临床管理ACLF的难度，还容易诱发感染[5]，促进ACLF的发生发展[2,6]。但糖尿病本身对ACLF患者预后的影响尚不完全明确。本研究旨在评估糖尿病与ACLF患者短期预后的关系，为临床合理管理合并糖尿病的ACLF患者提供依据，现报道如下。

对象与方法

一、研究对象

选择四川大学华西医院感染性疾病中心建立的“人工肝治疗临床数据库”中2018—2019年的HBV相关ACLF（HBV-ACLF）病例，病例纳入标准：（1）HBV-ACLF诊断符合中国重症乙型病毒性肝炎研究小组（COSSH）提出的HBV-ACLF诊断标准[7]，即慢性HBV感染病史至少6个月，出现急性肝功能异常，总胆红素≥205 μmol/L且凝血酶原时间国际标准化值≥1.5，伴或不伴肝硬化；（2）均接受了内科综合治疗基础上的人工肝治疗，人工肝治疗方案为局部枸橼酸抗凝法双重血浆分子吸附系统治疗序贯血浆置换治疗；（3）完成首次人工肝治疗后90 d随访。排除标准：确诊或疑似肝癌，曾接受肝移植手术或肝部分切除术。本研究病例的糖尿病诊断经内分泌科医师会诊确认符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》标准[8]。本研究通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批（伦理审批号：2020-650）。

二、研究方法

收集HBV-ACLF患者基本信息、疾病数据与治疗数据、随访90 d时的预后情况（存活、死亡或肝移植）等资料，并根据合并糖尿病情况将患者分为合并糖尿病组（25例）和未合并糖尿病组（233例），对比分析两组的差异，评估糖尿病与HBV-ACLF患者预后的关系。HBV-ACLF的疾病严重程度采用COSSH ACLF评分评估[7]，包括年龄、凝血功能、肝脏、神经、肾脏、循环、呼吸等器官系统功能指标。研究病例若在随访期间接受肝移植手术则视同死亡病例。

三、统计学分析

应用SPSS 22.0进行统计学分析。定量资料采用M（Q1，Q3）表示，组间比较均采用Mood中位数检验；分类变量采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。糖尿病与HBV-ACLF患者预后的关系采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）。人口学特征（年龄、性别）、肝病特征（肝硬化、HBV DNA水平、其他合并肝病）、合并其他慢性疾病、HBV-ACLF疾病严重程度（COSSH ACLF评分）、白细胞计数及人工肝治疗次数等混杂因素被校正；敏感性分析逐步纳入校正了的糖尿病与HBV-ACLF疾病严重程度、其他慢性合并疾病、白细胞计数、人口学特征、肝病特征、人工肝治疗次数等混杂因素以评估主要分析结果的可靠性。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、HBV-ACLF患者临床特征

本研究共纳入HBV-ACLF患者258例，年龄47.00（39.00，53.00）岁，范围21～77岁，女性37例（14.34%），肝硬化202例（78.29%），合并其他肝病64例（24.81%），合并慢性疾病43例（16.67%），其中合并糖尿病25例（9.69%），随访90 d病死率41.47%（107例）。相比未合并糖尿病组，合并糖尿病组患者的年龄更大，90 d病死率更高，差异有统计学意义（χ2=5.53，P=0.019；χ2=3.92，P=0.048），而性别构成、肝硬化比例、合并其他肝病比例、COSSH ACLF评分、白细胞计数及人工肝治疗次数等其他临床特征在两组间的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。具体结果见表1。

表1 HBV-ACLF合并糖尿病组与未合并糖尿病组临床特征比较

二、糖尿病与HBV-ACLF患者预后的关系

将HBV-ACLF患者人口学特征（年龄、性别）、慢性肝病特征（肝硬化情况、HBV DNA水平、合并肝病情况）、有无合并慢性疾病情况、COSSH ACLF评分、白细胞计数及人工肝治疗次数等纳入建立的多因素Cox回归模型分析（见表2），结果显示，合并慢性疾病是HBV-ACLF患者90 d病死的独立危险因素[校正的HR（aHR）=1.72，95%CI：1.04～2.84]，详见表2模型1。

将慢性疾病分为糖尿病和非糖尿病（模型2）、糖尿病等具体慢性疾病（模型3），分别建立多因素Cox回归模型分析，结果显示糖尿病是HBV-ACLF患者90 d病死的独立危险因素（表2模型2：aHR=1.93，95%CI：1.08～3.48；表2模型3：aHR=1.93，95%CI：1.07～3.48）。在上述3个模型中，白细胞计数与人工肝治疗次数分别是HBV-ACLF患者90 d病死的独立危险因素（aHR=1.09，95% CI：1.04～1.15）和独立保护因素（aHR=0.89～0.90，95% CI：0.82～0.98）。

表2 HBV-ACLF患者90 d预后的Cox回归分析

敏感性分析显示，糖尿病依然是HBV-ACLF患者90 d病死的独立危险因素（aHR均＞1.80，P均＜0.05），白细胞计数与人工肝治疗次数仍然分别是独立危险因素（aHR均＞1.07，P均＜0.01）和独立保护因素（aHR：0.90，95% CI：0.82～0.98，P＜0.05）。

讨论

糖尿病为常见的慢性疾病，与慢性肝病、感染性疾病等的发生发展关系密切，给人类健康带来严重影响。有研究显示糖尿病可促进ACLF的发生发展[2,6]，研究糖尿病对ACLF患者预后的影响、对疾病的控制有积极意义。因此，临床应重视HBV-ACLF合并糖尿病的筛查和综合管理，改善患者预后。

一、糖尿病是HBV-ACLF患者90 d病死的独立危险因素

本研究利用Cox比例风险模型评估了糖尿病与COSSH ACLF诊断标准[7]的HBV-ACLF患者短期预后的关系。在调整患者人口学特征、慢性肝病特征、COSSH ACLF评分、其他慢性疾病和白细胞计数等混杂因素后，发现糖尿病是HBV-ACLF患者90 d病死的独立危险因素，结果表明合并糖尿病的HBV-ACLF患者的短期预后更差，该结果与Hu等[9]及Lai等[10]的研究类似。然而，Duseja等[11]在慢性酒精性肝病基础的亚太肝脏研究学会（APASL）ACLF患者中未发现糖尿病与预后独立相关，而是发现超重与肥胖是患者预后的独立危险因素。尽管原因不明，但由于超重与肥胖和糖尿病密切相关[12]，糖尿病对酒精性ACLF患者预后的影响并不能就此否定。总之，合并糖尿病的ACLF患者预后更差，应重视对ACLF患者的糖尿病筛查，减轻肝脏损伤，促进患者康复。

二、其他因素对HBV-ACLF患者90 d预后的影响

诸多大样本、多中心前瞻性研究证实，与感染诊断密切相关的白细胞计数和中性粒细胞计数是HBV-ACLF患者预后的独立危险因素[7,13-15]。本研究将白细胞计数与包括了年龄和凝血功能、肝脏、神经、肾脏、循环、呼吸等器官系统功能指标的COSSH ACLF评分[7]等一起纳入Cox比例风险模型分析，也发现白细胞计数是HBV-ACLF患者短期预后的独立危险因素。人工肝治疗是肝衰竭的重要治疗手段之一，能显著改善肝衰竭患者的短期预后[16-18]。本研究发现的人工肝治疗次数是HBV-ACLF患者短期预后的独立保护因素，和既往文献报道一致[19-20]，支持HBV-ACLF患者采用该项治疗。

有研究显示，年龄是HBV-ACLF患者短期预后的独立危险因素[7,9,13-14]，本文显示合并糖尿病的HBV-ACLF患者年龄更大，该发现与Lai等[10]在APASL ACLF患者中的发现类似，但多因素分析提示年龄并非独立危险因素，原因可能与校正的混杂因素COSSH ACLF评分已包括年龄因素[7]有关。此外，有学者发现，与无糖尿病患者相比，糖尿病患者存在更高比例的肝硬化[21-22]，与本文结果一致。

肝硬化与COSSH ACLF患者预后的相关性存在不同的结果[14,19,21,23]。在本研究中，肝硬化并非HBV-ACLF患者的独立危险因素，该阴性结果在一定程度上也反映了肝硬化对HBV-ACLF患者预后的不确定影响。尽管合并糖尿病的HBVACLF患者存在肝硬化的比例高于未合并糖尿病患者，但两组差异无统计学意义（P=0.080），这可能与纳入的合并糖尿病的HBV-ACLF患者病例数较少有关。