妊娠高血压孕妇口服米索前列醇联合阴道放置单硝酸异山梨酯的分娩情况：一项RCT研究

张秀玲，贾小文，张 嵘，李慧娟，南海琼，郭利佩

0 引言

妊娠高血压是产科常见的疾病，是孕产妇围生期死亡的主要原因[1-2]。虽然硫酸镁和抗高血压药物治疗可以降低孕产妇发病率和死亡率，然而对于大于37周的高血压孕妇而言，及时分娩可有效避免不良妊娠结局[3]。经阴道分娩是实施引产分娩的首要目标。尽管临床引产方法很多，如前列腺素制剂、Foley导管及缩宫素等，但仍没有一种理想的有效且安全的引产方法[4]。现有RCT试验表明，米索前列醇可有效促宫颈成熟，24 h引产成功率达70%～94.1%，但其剂量和方法仍不一致。米索前列醇易引发收缩过频导致胎儿胎盘血供减少，增加胎儿风险，甚至死亡[5-7]。而阴道放置单硝酸异山梨酯可通过增加宫颈局部一氧化氮合成促进宫颈成熟，同时松弛子宫平滑肌，从而避免了米索前列醇引发子宫收缩过频而导致的胎儿风险。因此，本研究拟探讨口服小剂量米索前列醇联合阴道放置单硝酸异山梨酯对妊娠高血压疾病孕妇引产分娩情况的影响，旨在探讨此引产方法的临床效果及安全性，从而提供安全有效的引产方法，保障母婴安全。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020年4月至2021年3月于西电集团医院妇产科接受引产的妊娠晚期高血压疾病患者。纳入标准：①符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》中妊娠期高血压疾病(包括妊娠期高血压及子痫前期孕妇)诊断标准[3];②单胎头位初产妇，具备阴道分娩条件；③妊娠周期在37周以上；④宫颈Bishop评分<6 分。排除标准：①胎膜早破、前置胎盘、胎盘植入、胎心异常等妊娠异常者；②头盆不称等不具备引产条件者；③严重肝、心、肾、肺等器官功能障碍；④重度子痫前期；⑤合并阴道炎、宫颈炎；⑥对米索前列醇药物过敏或存在使用禁忌证。共纳入149例妊娠高血压疾病患者，采用随机数字法将患者分为单药组(仅口服米索前列醇)和联合组(口服米索前列醇联合阴道放置单硝酸异山梨酯)。两组患者年龄、孕周、血压及宫颈Bishop评分等一般资料具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核批准(伦理号：20220422-01)，患者及家属知情同意并签字。

1.2 方法 联合组采用口服米索前列醇联合阴道放置单硝酸异山梨酯40 mg。首先将0.2 mg米索前列醇加入200 ml纯净水中配制成米索混悬液，搅拌均匀，制成1 μg/ml的有效混悬液。米索前列醇服用方式[8](简称3+1)：“同一剂量每小时服药1次，共3次”为一单元，观察无有效宫缩，停服1 h；启动下一单元服药，每剂量较前增加10 ml，服用方法相同，观察无有效宫缩，停服1 h；启动下一单元服药，如此循环，共3次。具体方法为：米索前列醇初始剂量20 ml，1 h后无有效宫缩则继续给药20 ml，持续给药3次；若给药3次后观察1 h仍无有效宫缩，则间隔1 h后增加10 ml(即30 ml)给药，每小时1次，观察仍无有效宫缩，持续给药3次；若给药3次后观察1 h仍无有效宫缩，则间隔1 h后增加10 ml(即40 ml)给药，持续给药3次；若给药3次后仍无有效宫缩则停止给药，给药过程中产妇若出现有效宫缩(10 min内 ≥ 3次，持续30～60 s)或口服药物过程中临产(宫口开大至2 cm或出现胎膜破裂)即停止用药。单硝酸异山梨酯阴道放置方法：第1次口服米索前列醇时嘱患者截石位，会阴部及阴道消毒后行阴道内诊，同时予单硝酸异山梨酯40 mg置于阴道后穹窿部位，取平卧位静卧30 min[9]。

单药组仅口服米索前列醇，米索前列醇服用方式同联合组，第1次口服米索前列醇时嘱患者截石位，会阴部及阴道消毒后予阴道内诊，内诊结束后不放药仍取平卧位静卧30 min。

1.3 观察指标及疗效评价 收集患者治疗12 h后Bishop评分，对患者宫颈成熟度进行评价。Bishop评分<6提示宫颈不成熟，Bishop评分≥6分提示宫颈成熟，评分越高，引产的成功率越高。记录患者宫缩频率(子宫收缩过频定义为每10 min内大于6次宫缩)，剖宫产率及分娩时间。

1.4 剖宫产指征与孕妇及围生儿不良事件发生情况 记录引产失败、胎儿窘迫、羊膜腔感染等剖宫产指征，并记录新生儿重症加强护理病房(Intensive care unit,ICU)住院率及产后出血情况。

2 结果

2.1 患者的基线特征 本研究共纳入149例患者，其中9例患者因用药前自发性生产而被排除。最终共纳入140例患者，其中单药组71例，联合组69例。单药组和联合组在年龄、体重指数(Body mass index,BMI)、孕周、血压及疾病类型等指标差异无统计学意义(P>0.05)。两组孕妇治疗前Bishop评分比较，差异无统计学意义(F=2.222,P=0.138)。见表1。

2.2 主要结局和次要结局 与单药组相比，联合组宫缩过频的频率显著降低(OR=0.388，95%CI：0.169～0.891，P=0.026)。联合组剖宫产例数显著少于单药组(OR=0.391，95%CI：0.175～0.873，P=0.022)。相比单药组，联合组分娩时间较短，差异具有统计学意义(P<0.001)。但两组治疗后12 h Bishop 评分差异无统计学意义(P=0.711)。见表2。

2.3 不良反应发生情况 引产失败及胎儿窘迫是产妇剖宫产的主要指征。两组产妇在新生儿ICU住院率和产后出血率方面比较，差异均无统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 两组患者的基线资料

表2 两组患者主要结局和次要结局情况比较

表3 两组患者不良反应发生情况[例(%)]

3 讨论

本研究表明，对于足月妊娠高血压疾病孕妇，相比单纯口服米索前列醇，口服米索前列醇联合阴道放置硝酸异山梨酯可降低宫缩过频频率及剖宫产率，并缩短分娩时间。

米索前列醇可以与宫颈及子宫体表面的前列腺素受体结合，进而使组织内的胶原纤维降解，软化宫颈组织，从而加速宫颈成熟和扩大的速度，增加子宫收缩的频率和幅度，促进分娩。虽然目前WHO已批准米索前列醇(阴道给药25 μg，时间间隔大于6 h)用于引产，然而受试者存在严重的新生儿酸血症，而口服米索前列醇没有类似的结果[11-12]。印度一项针对妊娠高血压引产的多中心、开放标签、随机对照试验结果表明，每2小时口服25 μg米索前列醇，比Foley导管插入术更有效[13]。然而，动物实验发现，前列腺素制剂以剂量依赖方式升高小鼠血压[14-16]。对于妊娠期高血压孕妇来说，前列腺素制剂的使用可能出现血压不可控及宫缩过频等问题，导致胎儿缺氧及剖宫产[17-18]。

硝酸酯类药物单硝酸异山梨酯，能够通过产生NO，促进宫颈胶原纤维裂解、重新排列组合，促使宫颈成熟[19]。临床研究表明，对足月或足月后胎膜早破的孕妇而言，与安慰剂组相比，单硝酸异山梨酯组引产到分娩的时间更短[9]。本研究表明，在调整混杂因素后(年龄、BMI、舒张压、收缩压及治疗前Bishop评分)，与单独口服米索前列醇相比，口服米索前列醇联合阴道放置单硝酸异山梨酯可降低患者的宫缩过频率及剖宫产率。这可能与米索前列醇诱发的宫缩过频容易引起继发性宫缩乏力、急产有关。研究表明，孕期妇女服用米索前列醇更易出现胎儿胎粪感染(约占剖宫产例数的1/3)，这也是导致单用米索前列醇剖宫产率较高的原因[5,20]。同时，单硝酸异山梨酯可使子宫、宫颈平滑肌松弛，改善子宫动脉血流阻力，增加胎儿胎盘血，而不引起子宫收缩，这也是联合组宫缩过频的频率显著降低的原因。本研究中，两组的剖宫产率均高于WHO推荐的15%[21]，这与纳入对象差异有关(本文只纳入妊娠高血压孕妇)。

本研究评估了孕产妇和新生儿结局来评价引产的安全性，包括新生儿ICU住院率及孕妇产后出血。结果显示，两组新生儿ICU住院率及孕妇产后出血没有显著性差异。本文仅研究了妊娠期高血压疾病足月妊娠的2种不同引产方法的比较，34～36+6周的妊娠高血压孕妇往往病情较重，宫颈评分更低，故未纳入研究。

综上所述，针对妊娠期高血压疾病孕妇，米索前列醇和单硝酸异山梨酯联用能提升宫颈成熟度，减少宫缩过频的频率，降低剖宫产率并缩短分娩时间。