转换使用他克莫司缓释胶囊对肾移植受者治疗有效性及安全性的影响

王梓宇 王洪阳 王清海 黄涛 纪建磊 郭琛 董震 曹延炜

(青岛大学附属医院肾脏移植科,山东 青岛 266100)

近20年来随着移植技术的进步及免疫抑制剂的应用，受者移植肾长期存活率明显提高，同时发生排斥及感染的风险呈逐渐下降趋势。他克莫司作为肾移植后大多数免疫抑制方案的主要药物，由于其治疗窗狭窄，个体间药代动力学差异较大，使其在临床的应用较为复杂[1]。他克莫司血药浓度过高会致糖代谢和脂代谢的异常，对肾移植术后患者的预后会产生不良影响[2]。他克莫司有3种口服剂型：即释剂型他克莫司(普通剂型他克莫司，IR-Tac)、缓释剂型他克莫司(ER-Tac)以及溶解剂型他克莫司，ER-Tac更有利于延长药物释放时间和提高生物利用度[3]，在对人体保持相同免疫抑制强度的同时具有更平稳的血药浓度，而且可降低药物浓度的峰值，减少峰值浓度过高给患者带来的各种不良反应。目前术后立即服用ER-Tac的人群与术后服用IR-Tac的人群在血药浓度、浓度个体变异度(IPV)、肾功能、血糖水平、生化指标水平等方面均存在一定的差异[4]。WENG等[5]的研究结果表明IR-Tac转换为ER-Tac后患者依从性会明显提高，但是换药对血药浓度、IPV、肾功能、生化指标等影响未进行研究。本研究旨在探讨肾移植术后患者在术后1～2年内由IR-Tac转换为ER-Tac后对血药浓度、IPV、肾功能、血糖水平等是否产生影响及产生影响的时间。

1 资料与方法

以我院肾移植术后2019年2月—2020年2月将IR-Tac更换为ER-Tac的39例患者为转换组，以术后持续服用IR-Tac的100例患者为对照组。患者纳入标准：①18岁≤年龄≤65岁；②于我科行肾移植术，术后采用三联免疫抑制方案治疗；③转换组患者术后早晚服用IR-Tac 1～2年后，等量1∶1更换为ER-Tac，并且服用ER-Tac时间超过1年；④对照组按2∶5比例纳入与转换组同一时间行肾移植手术，术后立即早晚服用IR-Tac且期间从未更换其他药物的患者，服用时间2～3年。排除标准：①失访患者；②在随访期间多次调整免疫抑制剂种类的患者；③有多器官移植史或者参与其他临床试验者。转换组患者更换为ER-Tac的原因：术后他克莫司血药浓度过高或不稳定更换者22例，术后血糖水平过高更换者7例，血液中肌酐水平高于正常值更换者4例，术后发生不良反应更换者4例，个人主观意愿更换者2例。

收集转换组患者换药前与换药后3、6、12个月时的肾功能指标水平、血糖水平、三酰甘油水平、胆固醇水平、高密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、他克莫司血药浓度、他克莫司的IPV及术后1年内发生的不良反应及排斥反应情况。

采用SPSS 25.0软件进行数据统计分析。对于符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，对于换药前与换药后3、6、12个月计量指标的比较采用配对样本t检验；计数资料以例表示，组间比较采用卡方检验，以P<0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 他克莫司缓释胶囊应用的有效性

转换组患者换药前空腹血糖、胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平及他克莫司血药浓度与换药后3、6、12个月时比较差异均无统计学意义(P>0.05)；他克莫司的IPV于换药后3、6、12个月明显降低，分别与换药前比较差异具有显著性(t=2.228～2.639，P<0.05)；换药后3、6个月肌酐水平与换药前比较差异无统计学意义，但是换药后12个月肌酐水平与换药前比较，差异具有显著性(t=3.101，P<0.05)。见表1。

2.2 他克莫司缓释胶囊应用的安全性

换药后1年内转换组均未出现排斥反应，发生泌尿系感染4例，肺部感染3例，蛋白尿2例，腹泻2例；普通剂型组患者发生肺部感染10例，泌尿系感染9例，腹泻6例，蛋白尿4例，血肌酐升高4例，转氨酶升高1例，排斥反应2例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 转换组患者换药前后各指标的比较Tab.1 Comparison of indicators before and after conversion in the conversion group (n=39,

3 讨 论

移植术后的肾功能维护是移植肾长期存活的关键因素，而免疫方案的选取对改善肾功能起着至关重要作用[6]。高血药浓度可能引起多种毒副作用，如高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症、感染和肿瘤等[7]，与之对立的是因血药浓度不足而发生的移植后排斥反应[8-9]。因为不同个体以及同一个体不同时间对药物均存在较明显的药代动力学和药效学差异，而且他克莫司是一种具有药代动力学个体差异明显、量效关系明确、治疗窗窄的临床药物[10-11]。

本研究回顾性分析39例术后因不同原因1∶1等量更换为ER-Tac治疗的移植患者，结果显示更换药物后3、6、12个月药物浓度差异均无显著性，而IPV差异具有统计学意义，浓度变异度均数分别下降了15%、15%、14%，提示他克莫司缓释胶囊比普通剂型在不改变药物浓度的前提下，个体间的差异更小，血药浓度更加稳定。研究表明与每日2次使用IR-Tac相比，ER-Tac可使受者的血液浓度更加平稳[12]，其可能的原因是ER-Tac含有乙基纤维素，比IR-Tac的交联羧甲纤维素更有利于延长有效成分的释放时间；同时他克莫司缓释胶囊降低了服药频次，提高了患者服药依从性，减少了患者漏服、错服药物的可能性，从而使药物浓度维持在更稳定的水平[13]。此外，KAMAR等[14]研究证明他克莫司缓释胶囊的药物成分及更为稳定的血药浓度对移植后肾功能具有一定的改善作用，结果与本研究一致。相关研究证实他克莫司对血糖、生化指标的影响呈时间、剂量依赖性[15-16]。但本研究中血糖水平、生化指标差异并未有统计学意义，可能的原因是随访时间不足，但具体原因还有待进一步验证。在安全性方面，他克莫司的主要作用是降低人体发生排斥反应的风险[17-18]，转换药物的受者在1年内均未出现排斥反应，这与同时间段100例服用普通剂型的受者比较差异无显著性，表明术后浓度稳定期转换药物不会增加受者发生排斥反应的风险；与此同时两组不良反应的发生情况相比较差异亦无显著性。研究发现，两种药物在治疗方面是等效的，与IR-Tac相比，ER-Tac已被证明可提供生物等效的疗效和安全性，患者从每日2次转换为每日1次的ER-Tac方案是合理的[19-20]。因此，在肾移植术后早期是否应用缓释剂型代替普通剂型是一个值得深入研究的课题[21-22]。

本研究也存在一定的局限性，有研究显示，患者服用ER-Tac与服用IR-Tac药物达到谷浓度的时间峰相似[23]，也有研究认为缓释剂型达到谷浓度的时间更早[24]，另有学者认为ER-Tac释放的有效成分慢，在相同的每日剂量下产生较低的暴露量[25]，三项研究的结果存在争议。本实验受条件及相关实验设备限制，未能对此方面进行验证，该方向具有重要临床价值，也许未来可以进行前瞻性的研究以进一步验证。

总之，术后1～2年内将IR-Tac按1∶1等量更换为ER-Tac在保持有效免疫状态的同时，能维持更稳定的他克莫司血药浓度并降低肌酐水平，有利于预防排斥反应发生和改善移植肾的长期功能，从而提高肾移植受者的长期生活质量。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者贡献：王梓宇、王洪阳、王清海和黄涛参与了研究设计；王梓宇、纪建磊、郭琛、董震和曹延炜参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： The study was designed byWANGZiyu,WANGHongyang,WANGQinghai, andHAUNGTao. The manuscript was drafted and revised byWANGZiyu,JIJianlei,GUOChen,DONGZhen, andCAOYanwei. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.