多囊卵巢综合征患者脂肪细胞因子与胰岛素抵抗相关性

路 玥 张 攀 刘乐乐,3 孙艳美 张萍萍 李亚丽*

1.河北省人民医院(石家庄，050000)；2. 河北北方学院研究生院；3.华北理工大学研究生院

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见而复杂的内分泌疾病，PCOS常与胰岛素抵抗(IR)、肥胖、血脂异常和其他代谢异常有关[1]。皮下和内脏脂肪产生的脂肪因子似乎在代谢功能中起作用，可导致机体出现IR[2]。本研究通过检测人体成分及血清脂肪细胞因子水平，探讨与IR的相关性，分析上述因素在PCOS的发生发展中的作用及临床意义，为研究PCOS的发病机制提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月—2020年6月本院生殖遗传科就诊的PCOS患者65名(PCOS组)，随机收集同期体检健康女性55名作为对照组，全部研究对象均充分告知并签署知情同意书。入选标准：①PCOS依据相关诊断标准[3]。②对照组平素月经规律，无雄激素水平升高的临床表现(如多毛、痤疮)，卵巢、子宫无器质性病变，卵巢内卵泡<12个。排除标准：吸烟史、糖尿病、甲状腺疾病、高催乳素血症、非经典型先天性肾上腺增生、雄激素分泌肿瘤、库欣综合征、感染性疾病、高血压、肝肾功能不全、服用避孕药、减肥药、二甲双胍或糖皮质激素、剧烈的体育活动以及接受任何不孕治疗。本研究已获得本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1收集一般资料填写研究对象调查问卷，内容包括姓名、年龄、职业、月经生育史、吸烟饮酒史、既往病史、家族史及近1年用药史。计算体质指数(BMI)和腰臀比(WHR)。

1.2.2人体成分测量人体成分分析仪INBODY S10检测人体成分，于晨空腹2h，禁水1h着轻便衣服测量。

1.2.3血清生化指标所有研究对象均于月经周期第2～5天抽取空腹外周血，检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、载脂蛋白A1(ApoA1)、载脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、黄体生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、总睾酮(TT)，根据检测数据依据稳态模型评估胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR)。酶联免疫吸附法测定血清脂联素(ADP)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平，试剂盒均武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司生产。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般指标比较

两组年龄、舒张压、TC、TG无差异(P>0.05)；BMI、收缩压、腰围、WHR、LDL-C、ApoB、ApoB/ApoA、FBG、FINS、HOMA-IR、LH、TT水平PCOS组高于对照组，HDL-C、ApoA1水平PCOS组低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组各指标比较

指 标 对照组(n=55)PCOS组(n=65)t/ZP收缩压(mmHg,x±s)111.3±7.3121.1±9.94.357<0.001舒张压(mmHg,x±s)71.8±6.075.1±7.31.2710.217TC(mmol/L,x±s)4.2±0.74.6±0.71.7790.086TG(mmol/L,中位数)0.919(0.58,1.28)1.10(0.91,1.1.70)1.7190.085HDLC(mmol/L,中位数)1.30(1.07,1.52)1.08(0.99,1.15)2.5320.012LDLC(mmol/L,x±s)2.41±0.493.01±0.623.3530.002ApoA1(g/L,x±s)1.47±0.251.17±0.154.767<0.001ApoB(g/L,x±s)0.66±0.160.89±0.194.199<0.001ApoB/ ApoA1(x±s)0.45±0.130.77±0.235.482<0.001FBG(mmol/L,x±s)4.85±0.445.50±0.444.673<0.001FINS(μU/ml,中位数)9.78(8.02,15.25)18.79(11.40,27.22)2.7350.006HOMAIR(中位数)2.13(1.78,3.37)4.38(2.74,6.62)3.1260.002LH(mIU/ml,中位数)5.77(4.57,6.56)9.73(5.12,15.02)2.7380.005LH/FSH(中位数)0.90(0.65,1.03)1.67(0.97,2.73)3.4850.001TT(ng/ml,x±s)0.33±0.170.47±0.232.2070.031

2.2 人体成分测量指标

PCOS组BMI、体脂含量、内脏脂肪面积均高于对照组,骨骼肌低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组体成分指标比较

2.3 血清ADP、PAI-1、NGAL水平比较

PCOS组ADP、NGAL低于对照组(P<0.05)，PAI-1两组无差异。见表3。

表3 两组血清ADP、PAI-1、NGAL水平比较(ng/ml)

2.4 HOMA-IR与血脂、体成分、血清ADP、PAI-1、NGAL关系

Spearman相关分析结果提示，HOMA-IR与BMI、WHR、内脏脂肪面积、体脂肪含量、内脏脂肪面积、TG、HDL-C、LDL-C、ApoB具有正相关性，与血清ADP、ApoA1具有负相关性，与骨骼肌、PAI-1、NGAL、TC无相关性。见表4。

表4 各指标相关性分析

2.5 各项指标与PCOS相关性

以PCOS作为因变量，应用logistic回归分析法对HOMA-IR、ADP、BMI、内脏脂肪面积、骨骼肌、体脂肪含量对PCOS的影响进行分析。结果提示，校正年龄及BMI后以下因素为PCOS的独立影响因素：HOMA-IR、ADP、内脏脂肪面积、骨骼肌。见表5。

表5 PCOS与各指标相关性logistic回归分析

3 讨论

3.1 PCOS与BMI以及肥胖的关系

PCOS是育龄妇女最常见的内分泌代谢紊乱，与广泛的内分泌和代谢紊乱有关[4]。IR在PCOS女性中普遍存在，与该综合征的生殖和代谢并发症密切相关，IR与PCOS妇女的BMI呈强正线性相关[5]。在本研究中，PCOS组HOMA-IR高于对照组，Spearman相关分析提示IR与BMI具有正相关性。肥胖和PCOS之间有着密切的联系。一项来自芬兰北部出生队列的数据显示[6]，BMI与所有年龄段的PCOS特征存在显著关联。适度减肥可以改善患者的高雄激素和代谢[7]。

3.2 PCOS与内脏脂肪的关系

内脏脂肪和(或)高胰岛素血症是PCOS的关键驱动因素[8]。PCOS患者脂肪细胞肥大、脂肪细胞死亡与脂肪细胞肥大相关的炎症级联反应，诱导IR。Karabulut等[9]通过比较PCOS与健康对照组的体脂分布发现，PCOS组HOMA-IR指数与内脏脂肪厚度显著相关。PCOS患者的体脂主要积聚在内脏和皮下。本研究中，HOMA-IR与内脏脂肪面积呈正相关。关于PCOS固有的IR的发病机制，内脏脂肪通过脂肪因子和脂肪酸释放导致代谢功能的障碍[2]。但是Dolfing等[10]利用磁共振成像测定脂肪含量，比较患有PCOS的瘦削女性和身体成分匹配但月经周期规则且已证实生育能力的对照组间脂肪分布，得出的结论是PCOS女性的内脏脂肪含量较高，但仅在轻度肥胖情况下。

3.3 PCOS与血脂的关系

PCOS患者具有体重增加和血脂异常倾向[6]。Karabulut等[9]通过PCOS组和健康对照组研究发现，PCOS患者的TC、TG和LDL-C水平显著升高，而HDL-C显著降低。本研究中TC、TG两组未见差异，余结果相符。可能是本研究纳入的样本量较少所致。高脂血症是导致IR的一个重要因素，IR也具有增加脂代谢紊乱的可能性。高脂血症可以通过抑制胰岛素和葡萄糖传递到靶细胞以及减少外周血中葡萄糖的使用来促进胰岛素和葡萄糖的释放。IR通过增加肝脏中VLDL-C和TG的合成和分泌以及降低VLDL-C和TG的清除率而引起高脂血症[11]。本研究HDL-C、ApoA1与IR有负相关，TG、LDL-C、ApoB、ApoB/ ApoA1有正相关。

3.4 PCOS与ADP的关系

ADP是一种几乎完全由脂肪细胞产生的蛋白质，具有胰岛素增敏、抗动脉粥样硬化、抗炎和抗糖尿病的作用，并与肥胖、IR、代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病相关[12]。关于PCOS患者ADP的科学研究很多。Sepilian等[13]报道ADP与IR呈显著负相关，本研究与其相一致。因此ADP可作为检测IR及其相关性疾病，例如糖尿病、代谢综合证的合适标记物[14]。有研究表明，注射ADP可以保护小鼠免受雄激素诱导的IR[15],逆转小鼠IR[16]。因此，ADP可能会降低患有PCOS的高雄激素血症妇女发生IR的风险。因此研究ADP与IR、PCOS之间关系很有必要，可能是治疗PCOS的一种新策略。

3.5 PCOS与PAI-1的关系

PAI-1是一种防止由组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶型纤溶酶原激活剂驱动的纤溶酶原激活的分子[17-18]。在正常的卵巢生理中，纤溶酶原系统允许组织型纤溶酶原激活剂过量，这会导致卵泡液中纤溶酶原转化为纤溶酶，最终导致卵泡壁的蛋白分解和排卵[19]。Devin等[20]发现，组成性表达稳定形式的人PAI-1的转基因小鼠表现出膜层肥厚并伴有纤维化，这是人类PCOS卵巢的特征。也就是说，PAI-1在PCOS卵巢纤维化中起重要作用。PAI-1在PCOS及其代谢中起着重要作用。Orio等[21]报道，在非肥胖的PCOS患者中，PAI-1血清浓度升高，与高胰岛素血症显著相关。Wang等[22]发现PAI-1是PCOS患者中唯一与IR相关的生物标志物，预测IR的准确率>70%。 在本研究中，PCOS组PAI-1较对照组无差异，而与HOMA-IR无相关性。与前研究不一致的原因可能是种族、研究样本量偏小及试剂等原因，关于两者间关系还需进一步研究。

3.6 PCOS与NGAL的关系

NGAL是一种脂肪细胞因子，也是一种急性期分泌型糖蛋白，在不同的炎症状态下上调，参与包括细胞凋亡、铁转运、炎症、细胞存活、肿瘤发生和动脉粥样硬化许多病理生理过程，可在脂肪细胞、巨噬细胞、肾小管细胞、肝细胞、脑内皮细胞等多种类型的细胞中表达[23-24]。有研究表明NGAL在胰岛素敏感性和葡萄糖稳态中起重要作用[25-26]，其表达受肥胖的调节，并可诱导IR[25]。目前NGAL水平与PCOS的关系仍不明确，Akal等[27]研究发现PCOS患者NGAL水平升高且与IR相关。而Diamanti-Kandarakis E等[28]的一项病例对照实验中发现PCOS患者NGAL水平较低。Sahin等[29]一项年龄-BMI相匹配的随机对照实验中NGAL患者和健康受试者的NGAL水平相似。在本研究中PCOS组NGAL水平与对照组无差异，关于NGAL与PCOS的关系及机制仍需扩大样进一步阐明。

综上所述，IR、ADP、内脏脂肪面积、骨骼肌为PCOS的独立影响因子，并且IR与BMI、内脏脂肪面积、体脂肪含量具有正相关性，与血清ADP具有负相关性。而关于NGAL、PAI-1与PCOS的关系目前尚不清楚，仍需进一步研究。