犀角地黄汤加味通过清除IL-6和TNF-α改善重症肺炎机械通气患者的炎症反应机制研究*

唐 霞 邓太兵 梅馨芳

（四川大学华西广安医院，四川省广安市人民医院，四川 广安 638001）

重症肺炎是呼吸道和重症医学领域常见的急危重症［1-2］，现代医学通常采用对症治疗，如抗菌治疗、机械通气和内环境稳定干预［3］，但各种病原体的毒力及多重耐药性都会严重影响治疗方案的临床疗效，导致预后不确定［4］。此外机械通气可增加炎症反应，进而诱导肺损伤［4］。因此重症肺炎机械通气患者联合抗炎药物的使用具有重要的临床意义。一些传统的中药制剂在危重患者中的作用已逐渐被证实，包括降低死亡率，缩短机械通气时间，以及缩短重症监护室（ICU）的住院时间。犀角地黄汤出自《备急千金要方》，具有清热解毒、凉血散瘀之功效［5］。其主要成分地黄、芍药、牡丹皮等的抗炎作用在许多基础实验中已被验证。因此，本研究拟从临床角度探索犀角地黄汤加味对重症肺炎机械通气患者的保护作用及可能的抗炎机制，以期为改善重症肺炎机械通气患者的炎症反应提供新的可行性方案。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：院外感染社区获得性肺炎；结合临床证据和胸部CT检查结果，符合重症肺炎诊断标准［6］；根据中医辨证符合热毒闭肺证，有持续发热或寒热交替，咳嗽（痰少或黄痰），腹胀或便秘，呼吸困难或急促，舌红、苔少或黄干；需要有创机械通气且通气时间＞48 h。排除标准：预期寿命＜72 h；其他证型肺炎咳喘者；诊断为肺部梗阻性肿瘤引起的肺部疾病者；重要器官（心、肺、肾、肝）功能严重障碍者，合并代谢性或免疫系统疾病者，恶性肿瘤或放化疗史者；入院前6个月内使用激素类/免疫抑制剂或细胞毒性药物的患者；精神疾病共病、依从性差者或对≥2种物质过敏者；入组前30 d参与其他临床试验，入组前7 d使用违禁药物或无法完成调查者。

1.2 临床资料 选取2020年1月20日至2020年12月30日在本院呼吸科80例重症肺炎患者，其中男性59例，女性21例，平均年龄（60.34±12.33）岁。将符合条件者按随机数字表法分为对照组与研究组各40例。使用交互式网络响应系统集中生成随机化表格。研究和医疗团队的所有参与者对受试药物的分配不知情。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究得到了本院伦理委员会的批准。所有参与者都是通过随机选择招募的，并在研究之前获得了书面的知情同意。

表1 两组患者基线资料比较

1.3 治疗方法 根据美国感染病学会/美国胸科学会［6］以及我国对重症肺炎的诊治建议［7］，给予两组综合治疗策略，包括卧床休息和支持性治疗，保证热量和水的摄入，维持水/电解质和体内酸碱平衡，必要时加强对老年患者的心理治疗。同时采取迈柯唯Servo-s呼吸机（德国西门子公司）应用同步间歇指令通气和压力支持通气模式治疗进行有创机械通气治疗。研究组在此基础上给予口服犀角地黄汤加味：犀角（水牛角代替，先煎）、人参、生地黄各30 g，赤芍、牡丹皮各12 g，茜根散10 g，生地榆、槐花、紫草各15 g。随症加减，每日1剂，水煎取200 mL，早晚由胃管注入或口服。连续治疗2周后统计疗效。

1.4 观察指标 1）实验室指标。所有患者在入院即刻（治疗前）及治疗2周结束时，采集全血标本检测白细胞计数（WBC）。检测外周血淋巴细胞亚群：Th1（CD4+IFNγ+）、Th2（CD4+IL-4+）、Th17（CD4+IL-17+）、Treg（CD4+TGFβ+）含量，FACSCantoⅡ流式细胞仪及配套的抗体试剂盒购自美国BD公司。用全自动细胞计数仪测定WBC、中性粒细胞计数（NEU）和淋巴细胞计数（LYM）。采用放射免疫分析法检测血清中白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、γ干扰素（IFN-γ）、转化生长因子β（TGF-β）、降钙素原（PCT）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）。试剂盒购自德国西门子保健诊断产品公司。2）量表评分。根据急性生理与慢性健康评分（APACHE）Ⅱ量表、临床肺部感染（CPIS）量表、肺炎严重指数（PSI）量表评估患者疾病严重程度。APACHEⅡ量表是由急性生理学评分（APS）、年龄评分、慢性健康状况评分（CPS）3部分组成，最后得分为三者之和，理论最高分71分，分值越高病情越重。CPIS量表是评估肺部感染的重要量表，量表总分0～12分，分数越高，病情越严重。PSI量表是目前临床使用比较广泛的肺炎病情严重程度评分系统，量表包括年龄、合并症、查体、检查指标4个项目，分数越高，病情越严重。

1.5 统计学处理 应用SPSS21.0统计软件。采用t检验或秩和检验比较两组间的差异，采用单因素方差分析比较多组间的差异。正态分布的数据以（）表示，非正态分布的数据以IQR四分位间距表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群指标的比较 见表2。治疗后，两组外周血Th1和Th17含量均较治疗前明显降低（P＜0.05），而Th2和Treg含量明显升高（P＜0.05）；且治疗后研究组外周血Th1、Th17含量低于对照组（P＜0.05），同时Th2、Treg含量明显高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群指标的比较（%，±s）

表2 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群指标的比较（%，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组别研究组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后Th1 17.91±2.52 7.59±0.93*△17.53±2.41 10.25±1.77*Th2 5.49±0.86 9.51±1.15*△5.62±0.84 7.91±0.89*Th17 4.39±0.69 1.98±0.40*△4.41±0.67 2.27±0.46*Treg 0.78±0.11 1.57±0.31*△0.81±0.19 1.39±0.20*

2.2 两组治疗前后炎症相关指标的比较 见表3。治疗后，两组患者血清IL-4、IFN-γ、IL-6、TNF-α、IL-17、hs-CRP、PCT水平均较治疗前降低（P＜0.05），同时血清TGF-β水平升高（P＜0.05）；且研究组血清IL-6、TNF-α、IL-17、hs-CRP、PCT水平低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后炎症相关指标的比较（pg/mL）

2.3 两组治疗前后APACHEⅡ、CPIS、PSI评分比较 见表4。治疗后，两组患者APACHEⅡ评分、CPIS、PSI评分均较治疗前显著降低（P＜0.05），且研究组患者低于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后APACHEⅡ评分、CPIS、PSI评分比较（分，±s）

表4 两组治疗前后APACHEⅡ评分、CPIS、PSI评分比较（分，±s）

组别研究组（n=40）对照组（n=40）时间治疗前治疗后治疗前治疗后APACHEⅡ评分22.68±4.58 7.88±3.35*△22.00±5.30 11.80±5.61*CPIS评分7.48±1.45 1.53±1.30*△7.73±1.71 2.60±1.57*PSI评分141.20±10.84 52.35±18.82*△144.48±13.17 62.05±20.38*

2.4 两组住院时间、机械通气时间、症状恢复情况比较 见表5。研究组患者平均ICU住院时间、机械通气时间、呼吸机相关性肺炎发生率以及肺部湿啰音、肺部致密影等临床症状恢复时间均短于对照组（P＜0.05）。

表5 两组住院时间、机械通气时间、临床症状恢复至正常时间比较（±s）

表5 两组住院时间、机械通气时间、临床症状恢复至正常时间比较（±s）

组别研究组对照组n 40 40住院时间（d）14.67±4.51 16.25±3.95 ICU住院时间（d）5.90±1.68△7.40±1.92呼吸机相关性肺炎［n（%）］8（20.00）△18（45.00）机械通气时间（d）4.05±1.63△5.08±1.54临床症状恢复正常时间（d）体温4.40±1.30 4.58±1.62肺部湿啰音6.65±1.48△8.15±3.30肺部致密影7.63±2.41△8.93±2.95

2.5 两组不良反应比较 经血常规、尿常规、便常规以及肝肾功能、心电图监测等，均未见研究药物相关不良反应。

3 讨论

目前传统的中药制剂已成为临床疾病独特的治疗选择。犀角地黄汤被中医学家普遍用于治疗脓毒症［8］。最近我国发布的《新型冠状病毒（COVID-19）感染性肺炎现代中医诊疗建议方案与探讨》［9］中建议，犀角地黄汤可用于疾病进展期，主治热入血分证，然而缺乏临床证据支持。在本研究中，笔者观察犀角地黄汤可增强重症社区获得性肺炎行机械通气患者的临床疗效并探讨其作用机制。

犀角地黄汤以犀角、生地黄、白芍、牡丹皮为主要组方，君药犀角性寒，可清营血、解热毒；然水牛角能伤血，故辅以臣药生地黄，可养阴生津，以复已失之阴血；此外赤芍、牡丹皮酸寒之物，性微寒，凉血散瘀，均为辅佐。进一步从现代药理学角度分析，水牛角可通过提高抗氧化酶活性和减少前列腺素E2产生对感染性发热发挥解热作用［10］；生地黄可抑制促炎症基因的表达和核因子-κB信号的激活［11］，牡丹皮可抑制Toll样受体信号通路的激活反应［12］。因此该汤剂中的单味药物对于抑制炎症或传染性疾病都具有良好的作用。网络药理学分析结果还表明，犀角地黄汤亦可调控缺氧诱导因子-1α信号通路，进而降低IL-6、TNF-α等炎性细胞因子的含量，并抑制Iκb磷酸化激活［13］。在本研究中，我们亦证实犀角地黄汤可显著降低重症肺炎患者血清IL-6、TNF-α水平，因此我们可以谨慎地得出结论：犀角地黄汤加味辅助西医治疗可以缓解重症肺炎机械通气患者的炎症反应，这可能是其改善患者临床症状和预后的重要机制之一。

炎症是机体的自然防御机制，包括白细胞向受损组织的迁移，而对病毒失控的炎症反应与病毒毒力结合可导致严重的肺部毁坏。因此，普遍认为疾病的严重程度取决于感染时细胞因子风暴所释放的细胞因子的数量［14］。其中IL-6、TNF-α是急性炎症最早产生的多功能细胞因子，主要由上皮细胞、间质成纤维细胞、巨噬细胞和其他炎症细胞产生，以应对各种刺激［15］。IL-6是急性期向慢性炎症期转变的重要调节剂，通过调节CD4+T细胞介导的反应，包括细胞因子的产生以及抑制Treg活性［16］。CD4+T细胞亚群是抵抗和清除病原体的重要T细胞亚群，可根据细胞因子分泌的不同模式进一步分为Th1、Th2、Th17、Treg和其他亚群［17］。Th1细胞主要分泌INF-γ、IL-2、TNF-α等，而Th17细胞主要分泌IL-17、IL-23等，主要参与细胞免疫应答和病原体消除［18］。Th2和Treg分泌的IL-4、IL-5、TGF-β和IL-10细胞因子则具有抑制炎症反应的作用，可拮抗Th1和Th17的分化、成熟和分泌功能。这也进一步解释了本研究结果，说明犀角地黄汤联合西医常规治疗能更有效地调节Th1/Th2和Th17/Treg平衡。

综上，犀角地黄汤联合西医常规治疗可以安全地用于治疗重症肺炎机械通气患者，通过清除血清IL-6、TNF-α水平等炎性介质，有效改善患者临床症状，缩短机械通气时间，临床价值显著。