无水乙醇联合聚桂醇泡沫、平阳霉素治疗小儿颌面部静脉畸形的临床效果观察

周 强 ， 许 伟 ， 张欣贤 ， 李 炯 ， 唐 永 ， 高 凯

（1. 徐州医科大学附属徐州儿童医院介入科，江苏 徐州 221006；2. 徐州医科大学附属医院东院介入放射科，江苏 徐州 221000）

静脉畸形是临床上儿童较为常见的一种先天性疾病，其由胚胎期脉管系统发育异常导致，血管团块内无毛细血管。 该病好发于颌面部，相关研究指出，颌面部占全身静脉畸形约60%[1]。 畸形血管团内可形成动静脉瘘，当瘘口较大时，病灶内血流阻力则会明显下降，而血流量增大，其形成的血栓静脉石可引发机体疼痛。 静脉畸形发生在体表时，早期可能会出现外观改变，如皮肤发红、肢体增粗等，但如果后期持续静脉高压的话，则有可能导致患儿肢体溃烂坏死，长期不愈合还可能出现肢体肿胀疼痛，且若持续进展会影响血液的流动，导致身体各组织器官血液供应不足，严重影响患儿生活质量[2]。因此， 积极探索有效的治疗方案以控制病情进展很有必要。 有研究显示，临床上应用聚桂醇泡沫、平阳霉素治疗静脉畸形， 能得到较好的短期治疗效果，但远期效果不佳，病情常常复发甚至加重[3]。另有研究显示，无水乙醇在小儿颌面部静脉畸形治疗中有良好的效果，但单一治疗效果有限[4]。 而将无水乙醇与聚桂醇泡沫、平阳霉素联合用于小儿颌面部静脉畸形的治疗是否可提高临床疗效尚不明确。 本研究对颌面部静脉畸形患儿开展随机对照研究，探讨联合治疗的疗效和安全性，为临床治疗提供新方向。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2016 年5 月—2020 年9 月在本院确诊的小儿颌面部静脉畸形患儿共98 例， 根据随机数字表法将患儿分为观察组（n=49）和对照组（n=49），每组各 49 例患儿。 观察组男 23 例、女 26 例；年龄1 个月~11 岁，平均（6.09±1.23）岁；多发性畸形19 例，单发 30 例；病变部位：颊部 24 例、颈部10 例、眼睑部 8 例、唇部 6 例、舌部 1 例；病变范围：1.2 cm×1.0 cm~10.5 cm×8.3 cm。 对照组男 22 例、女27 例，年龄 0.5 个月~12 岁，平均（6.34±1.26）岁；多发性畸形17 例，单发32 例；病变部位：颊部 26 例、颈部 9 例、眼睑部 7 例、唇部 6 例、舌部 1 例；病变范围：1.3 cm×0.8 cm~11.7 cm×7.3 cm。 2 组性别、年龄等临床资料具有可比性（P＞0.05）。 本研究已获取我院伦理委员会批准（批准号：2015-1203）。

纳入标准：①符合小儿颌面部静脉畸形诊断标准[5]；②患儿的意识清醒，可以配合治疗；③患儿监护人签署知情同意书。 排除标准：①合并有其他系统性疾病的患儿；②近期有使用过免疫抑制药物的患儿；③对本研究所用药物过敏的患儿；④合并有恶性肿瘤的患儿，如白血病、脑和脊柱肿瘤、淋巴瘤等；⑤合并有水痘、麻疹、风疹、猩红热等感染性疾病的患儿。

1.2 方法

1.2.1 对照组 对照组采用聚桂醇泡沫联合平阳霉素进行治疗[6-7]。 聚桂醇泡沫（陕西天宇制药有限公司，中国，国药准字：200080445）的使用方法：采用Tessari8 技术进行泡沫剂的配制， 制备后立即使用； 消毒病灶及周围区域， 选用5 mL 注射器抽吸1.0~5.0 mL 聚桂醇泡沫剂，从病变周围正常皮肤黏膜进针，刺入病灶内，回抽确认针尖在病灶内后推注药物（按照1 cm3不超过1 mL 的注射量以放射状进行注射）， 同时在瘤体周边选3 个穿刺点进针并缓慢推注聚桂醇泡沫剂（每点注射1~2 mL），每次聚桂醇泡沫剂使用总量不超过10 mL， 推注时以注射至局部肿胀、颜色苍白为标准。 另在注射药物期间，注意观察患者是否存在不良反应，若出现不良反应则应及时进行处理。 患儿治疗4 周后进行第2次注射，记录注射次数和全过程。

平阳霉素的使用方法：在4 mL 2%利多卡因中溶解8 mg 注射用盐酸平阳霉素 （哈尔滨莱博通药业有限公司，中国，国药准字H23021807）；局部消毒，选用5 号针头从病灶周围正常组织进针，回抽见血确认进入病灶内后， 缓慢注射药物至病灶内，药物注射采用多点放射状的形式，以病灶表面颜色苍白为准，注射结束后局部按压15 min。 根据患儿的年龄、瘤体大小（1 cm3病变注射1 mg）等调整平阳霉素剂量，4~8 mg/次， 间歇 7~10 d 注射 1 次，注射总次数为5~10 次， 药物总剂量不超过40 mg，在注射后3 d 内进行抗菌治疗。

1.2.2 观察组 观察组给予无水乙醇联合聚桂醇泡沫、平阳霉素治疗。 其中聚桂醇泡沫与平阳霉素的治疗方法同对照组。 无水乙醇的使用方法：无水乙醇为96%无水乙醇 （北京泽平科技有限责任公司，中国，国药准字号VWRCE402-4L）；从病灶周围正常组织进针，回抽有血后行多点注射，注射剂量为每次 0.1～0.3 mL/kg；4 周后行第 2 次注射，总次数为4～8 次。 注射过程中，密切监测患儿有无不良反应，如出现异常则及时予以处理。

1.3 观察指标

1.3.1 瘤体面积变化情况 均于治疗前与治疗后进行检测，采用彩色多普勒超声对小儿颌面部静脉畸形大小、形态等进行检查，确定瘤体面积。

1.3.2 治疗效果 疗效标准[8]如下所述。 治愈：瘤体消失，皮肤黏膜色泽正常，病变面积减少＞90%，随访1 年无复发；显效：面部畸形减小，病变面积减少≤90%且≥75%；有效：病变面积减少＜75%且≥25%；无效：治疗前后体征无改变，病变面积减少＜25%。总有效率=（总例数-无效例数）/总例数×100%。治疗后随访1 年，若治愈患者再次出现静脉畸形或经治疗有效者出现病变范围增大的情况， 则记为复发，无效的患者不纳入分析。 复发率（%）=复发例数/总例数×100%。

1.3.3 不良反应 聚桂醇泡沫常见的不良反应有注射部位疼痛、皮肤溃疡、吞咽困难、烧心、反酸等[9]；平阳霉素常见的不良反应有发热、胃肠道反应（继发感染、呕吐、食欲不振等）、皮肤反应（皮炎、皮疹）、脱发等[5]；无水乙醇常见的不良反应有头晕、呼吸困难和恶心等[10]。

1.4 统计学分析

应用SPSS 24.0 软件为统计学工具，以均数±标准差（）描述计量资料，用 t 检验；以百分比（%）描述计数资料，等级分布的数据资料比较采用秩和检验；计数资料采用n（%）描述，若任一理论频数＞1且＜5 需对检验结果进行校正，若任一理论频数为0需采用Fisher 精确检验。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患儿治疗前后瘤体面积比较

与治疗前相比，治疗后2 组患儿平均瘤体面积均减小 （P＜0.001）， 且观察组瘤体面积小于对照组（P＜0.001）。 详见表 1。

表1 2 组患儿治疗前后平均瘤体面积的比较（mm，）Table 1 Comparison of average tumor size of two groups before and after treatment (mm, )

表1 2 组患儿治疗前后平均瘤体面积的比较（mm，）Table 1 Comparison of average tumor size of two groups before and after treatment (mm, )

①代表P＜0.001，与治疗前比较；②代表P＜0.001，与对照组比较。

组别 平均瘤体面积 t 值 P 值治疗前 治疗后观察组（n=49） 2.95×1.63 1.47×1.09①，② 24.036 ＜0.001对照组（n=49） 3.12×1.58 1.64×1.18① 20.659 ＜0.001 t 值 1.038 3.928 P 值 0.304 ＜0.001

2.2 2 组患儿治疗效果比较

比较2 组治疗效果，2 组治疗效果分布等级差异具有统计学意义（P＜0.05），观察组总有效率高于对照组（P＜0.05，表 2）；观察组复发率低于对照组（P＜0.05，表 3）。

表2 2 组治疗效果的比较[n(%)]Table 2 Comparison of curative effects between two groups [n(%)]

表3 2 组复发率的比较[n(%)]Table 3 Comparison of recurrence rate between two groups[n(%)]

2.3 2 组患儿不良反应比较

观察组总不良反应发生率为10.20%（5/49），对照组总不良反应发生率为8.16%（4/49），2 组对比差异无统计学意义（P＞0.05，表 4）。

表4 不良反应发生率的比较[n(%)]Table 4 Comparison of incidence rates of adverse reactions [n(%)]

2.4 典型病例

病例1，女，2 岁 9 个月，临床诊断为右侧颌面部血管畸形， 治疗前及经无水乙醇联合聚桂醇泡沫、平阳霉素治疗后的具体情况见图1 。

图1 病例1 治疗前后效果对比图Figure 1 Pictures showing comparsion of efficacy before and after treatment in case 1

病例2，男，2 个月，临床诊断为下唇部血管畸形，治疗前及经聚桂醇泡沫联合平阳霉素治疗后的具体情况见图2。

图2 病例2 治疗前后效果对比图Figure 2 Pictures showing comparsion of efficacy before and after treatment in case 2

3 讨论

颌面部的静脉畸形是一种血管性病变，常发生于颊部、颈部、眼睑等部位，其增生期最初表现为毛细血管扩张，四周以晕状白色区域，可迅即变为红斑并高出皮肤表面，外观高低不平似杨（草）梅状，不仅影响美观，严重者可引发功能障碍等。 颌面部静脉畸形在儿童人群中的发病率较高，在儿童肿瘤与瘤性病变中占比约为35%[11]。 目前临床上对此类患儿多采用聚桂醇泡沫联合平阳霉素的治疗方法，其对改善症状、 促进疾病恢复具有一定的效果，但有研究显示，其停药后易出现复发的情况[12]。 因此，需要寻找小儿颌面部静脉畸形更加有效及安全的治疗方法，以提高临床治疗效果。

本研究发现，与治疗前相比，治疗后2 组患儿瘤体面积均减小， 观察组瘤体面积小于对照组，提示无水乙醇联合聚桂醇泡沫、平阳霉素治疗小儿颌面部静脉畸形，可有效减小瘤体面积。 有研究显示，平阳霉素可缩小小儿颌面部静脉畸形的瘤体面积[13]。 平阳霉素是广谱抗癌抗生素，其能抑制细胞DNA 的合成与复制，抑制和损伤血管内皮细胞的增生，通过无菌性坏死、血管闭塞，进一步促进静脉畸形消退。 将聚桂醇泡沫硬化剂注射在血管腔内，进一步损伤血管内皮，形成血栓，从而使局部产生非特异性的炎性反应及组织纤维化，导致畸形血管发生永久性闭塞[14]。 而无水乙醇具有脱水、凝固的作用，在静脉畸形的治疗中发挥重要作用，无水乙醇在病灶内通过破坏畸形血管管壁内皮细胞，进一步使内皮细胞蛋白变性坏死，促进畸形血管管腔纤维化闭塞，达到治疗颌面部静脉畸形的目的。 相关研究证实，无水乙醇可减小小儿颌面部静脉畸形的瘤体面积[15]。本研究的结果和上述相关报道一致，表明无水乙醇联合聚桂醇泡沫、平阳霉素治疗小儿颌面部静脉畸形的方法，可有效缩小瘤体面积。

本研究还发现， 观察组总有效率高于对照组，且复发率低于对照组，提示无水乙醇联合聚桂醇泡沫、 平阳霉素治疗小儿颌面部静脉畸形效果显著，且复发率低。 有研究指出，聚桂醇和无水乙醇均是治疗小儿颌面部静脉畸形的主要药物，特别是无水乙醇在用于小儿颌面部静脉畸形治疗时，具有更强的治疗效果，且不易复发[16]。当小儿颌面部静脉畸形瘤体体积较大时， 无水乙醇能进一步提升治疗效果；而聚桂泡沫硬化剂可以缓和血管内皮，有利于封闭和缩小瘤体，并且神经损伤的发生率低，对静脉畸形病变的治疗也具有一定的疗效；平阳霉素为抗肿瘤的抗生素药物，有利于抑制血管和细胞丝状分裂，可以抑制脉管内皮细胞的生长，同时通过化学刺激物使间隙纤维化，提高治疗效果[17]。采用无水乙醇联合聚桂醇泡沫、平阳霉素治疗小儿颌面部静脉畸形，有利于泡沫在病灶内迅速膨胀到达畸形血管壁，促进血管内皮细胞蛋白变性、坏死、纤维化，达到治疗效果，注射药物在病灶内迅速膨胀，快速到达畸形血管壁，作用时间延长，整体治疗效果得以明显提升。 此外，本研究还发现，观察组不良反应发生率为10.20%， 对照组不良反应发生率为8.16%，2 组间差异无统计学意义， 且这些不良反应均持续2~3 d 后缓解，未影响治疗进程，证明观察组的联合用药方法具有一定的安全性。 无水乙醇联合聚桂醇泡沫、平阳霉素的治疗过程中，应严格控制用药剂量，并采用正确的注射方式，且注射结束后需对注射部位进行按压，并根据患儿实际情况给予抗菌治疗，防止不良反应发生，以保证治疗效果。

综上所述， 采用无水乙醇联合聚桂醇泡沫、平阳霉素对小儿颌面部静脉畸形进行治疗，可以有效缩小瘤体面积，治疗效果明显，患者复发率较低，且具有一定的安全性，值得临床推广应用。